胃神经内分泌肿瘤的诊治进展与争议下

四、诊断方法各有优势，应综合运用做好系统性病情评价病理检查是诊断NEN的金标准。内镜、断层CT扫描、功能性影像、生化检查等也都有各自的最佳适应证。应扬长避短选择恰当的检查组合，从而对肿瘤和患者进行系统性地评价。在着手治疗规划前，应回答以下三个层次的问题：肿瘤的生物学行为如何、肿瘤的症状和临床分期如何、患者的一般状况和就诊诉求如何。

1．胃镜：

内镜在G-NEN的诊断、病理活检、治疗以及随访过程中具有无可替代的作用。对于典型的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型G-NEN的内镜下表现在此不予赘述。需要强调的是内镜检查应注意规范性，除对肿瘤活检外，还需对胃窦、胃体或胃底处进行多点活检以了解胃黏膜的背景疾病，帮助临床分型。在内镜检查的范围上应注意覆盖食管、胃、十二指肠、直至Treitz韧带水平。需要注意的是高达51%～75%的NET累及黏膜下层[9,10]，因此对于直径1cm的肿瘤建议结合超声内镜检查，详细评价肿瘤浸润深度和胃周淋巴结情况[2]。部分G-NEN在活检后无法再次确定肿瘤部位，给进一步治疗带来困扰。因此对于可疑病例建议在充分准备下(包括全身检查和超声内镜检查)完整切除肿瘤进行病理学评价。在肿瘤切除的完整性方面，内镜黏膜下切除(endoscopicsubmucosaldissection，ESD)优于内镜黏膜切除(endoscopicmucosalresection，EMR)和圈套器息肉切除等其他技术。无论是EMR还是ESD均存在一定的穿孔、出血等严重并发症的风险，应谨慎操作。

2．常规影像学检查：

对于G-NEN的常规影像学研究较少。医院在对G-NEN的CT表现回顾性研究中发现(数据待发表),CT检出率为82%(37/45)，其中对体积小的局限于黏膜下层的G1、G2肿瘤，CT检查的价值十分有限。32例G3肿瘤(包括NEC和MANEC)可表现为浸润肿块伴溃疡、局限肿块伴溃疡、以及胃壁弥漫浸润等征象。此外CT或MRI检查还有助于在胃外发现和定位胃泌素瘤，从而指导Ⅱ型G-NEN的治疗。

3．功能性显像技术(somatostatinreceptorscintigraphy，SRS)：

肿瘤表达生长抑素受体的程度以及影像技术的空间分辨率等因素决定了功能性影像检查的敏感性和特异性[11]。目前SRS在微小病变的检出率方面仍有待提高，对于部分高危病例(如肿瘤体积大、侵及肌层等)可以考虑在常规检查的基础上加行SRS检查，研究证实其结果将改变既定的治疗策略。18F-FDGPET-CT有助于对G-NEN的侵袭性和代谢程度进行评价，在一些"惰性"病变中的价值有限。

4．生化检查：

包括胃泌素、基础泌酸量、嗜铬粒蛋白检测等对于G-NEN的分型和鉴别诊断，特别是Rindi分型具有重要的意义。

五、G-NEN的治疗方法需要依据系统性评价结果进行合理选择G-NEN的主要治疗手段包括外科手术、内镜下治疗、介入、化疗、靶向治疗、放射性核素治疗等。方案选择的主要依据是对肿瘤的生物学行为、肿瘤的症状和临床分期、患者的一般状况和就诊诉求所作出的系统性评价。对于伴有ZES的患者及其他功能性综合征的患者应积极考虑生长抑素类似物(somatostatinanalogue，SSA)、质子泵抑制剂、胃泌素受体拮抗剂等治疗手段控制症状，改善患者的生活质量。对于生物学行为良好的肿瘤应以保留功能的内镜下治疗和微创治疗手段为首选，对部分低危病例甚至可进行临床观察。对具有高危因素(散发型、肿瘤直径2cm、脉管侵犯、侵犯肌层、淋巴结转移、G2及以上等)的肿瘤应首选根治性手术治疗。鉴于G-NEN的总体预后较好，因此在治愈机会相当时应首选对患者生活质量干扰较小的治疗方式，同时也要充分考虑到患者接受长时间随访治疗的心理压力、依从性和经济负担等诸多因素，避免治疗不足和过度治疗两种倾向。对于部分文献中提及的Ⅳ型G-NEN(等同于高度恶性的低分化NECG3或MANEC)的预后极差，根治性外科手术是唯一可能的治愈性方法，但其远期效果仍有待进一步评估。对于已经发生远处转移的病变应采用多学科诊疗模式，根据肿瘤的生物学行为和患者的治疗意愿等因素合理安排姑息性治疗手段[12]。

1．外科治疗：

外科在G-NEN治疗中可以起到根治、减瘤、改善患者生活质量等多种不同的作用，因此无论是局限性病变、局部进展期病变还是转移性病变都应首先评价外科治疗的必要性和可行性。对于超声内镜证实局限于黏膜和黏膜下层的病变，当肿瘤直径1～2cm，或数量6枚时可考虑行根治性手术。对于部分伴有高胃泌素血症的Ⅰ型G-NEN也可考虑胃窦切除术。对于多发病灶无法内镜切除或切除后多次复发的患者也可以慎重地选择全胃切除术。根治性手术适用于侵犯肌层、伴有脉管侵犯、淋巴结转移等高危因素的局部进展期病变、Ⅲ型G-NEN和部分Ⅳ型G-NEN。胃切除和淋巴结清扫范围可参照相同部位腺癌的手术方式[13]。对于转移性G-NEN虽然外科手术很难达到根治，但具备适应证的患者，特别是功能性G-NEN患者，可以从转移瘤切除术或姑息减瘤手术中获益达到延长带瘤生存的目标[14]。除非需要外科解决急性并发症，否则对广泛转移的NEC及MANEC不应进行手术治疗。

2．内镜治疗：

内镜下治疗的主要适应证为不伴转移的限于黏膜、黏膜下层的分化良好的G-NEN。超声内镜有利于判断肿瘤侵犯的层次和胃周淋巴结的转移情况。有学者建议采用活检钳夹或EMR(对于直径5mm的病变)切除所有可见的病变并作病理分析。其合理性目前尚未得到随机对照试验研究的证实，对于微小病变可能存在过度治疗的问题。Ⅰ型G-NEN的整体预后很好，对于部分低风险病变可进行长期的临床观察和内镜随访。ESD在获取肿瘤的完整性和阴性切缘方面优于EMR，可用来治疗直径为10～20mm甚至更大的肿瘤。对于术后病理提示脉管侵犯、切缘阳性等不良预后因素的病例应果断地进行外科手术，从而达到根治的目的。

3．SSA：

SSA通过生长抑素受体2发挥作用，可改善NEN患者的生化指标，控制类癌综合征及其他功能性肿瘤症状，从而改善患者的生活质量。特别适用于伴有高胃泌素血症、内镜难以处置的多发G-NEN。同时SSA类药物还有抑制肿瘤生长的作用[15]，遗憾的是停药后肿瘤依然存在进展风险[16]。

4．胃泌素抑制剂：

目前尚没有直接的证据证明高胃泌素血症可以通过营养和刺激ECL细胞异型性增生最终使其发展为G-NEN，但胃泌素受体拮抗剂netazepide已经在非对照的研究中显示出抗肿瘤增殖的活性[17]。

5．质子泵抑制剂：

质子泵抑制剂类药物可造成低胃酸并可反馈引起高胃泌素血症。但对于部分由于G细胞增生或胃泌素瘤造成的ZES患者，仍然可以使用质子泵抑制剂类药物控制消化性溃疡等严重并发症。

6．细胞毒性药物：

化疗对GEP-NEN效果不佳。针对NEC的方案则参考小细胞肺癌的依托泊甙联合顺铂或卡铂(EP)方案，也有报道采用伊立替康联合顺铂(IP)方案[18]，但总体有效率低，且缺乏多线治疗的经验。

7．靶向药物治疗：

RADIANT-4研究证实依维莫司可使进展期NEN患者的疾病进展和死亡风险减少52%，延长无进展生存时间(11个月比3.9个月)[19]。基于上述结果，美国FDA已经批准了Everolimus(Afinitor)在上述肿瘤中的适应证，为G-NEN的治疗带来了新的选择和希望。

8．肽受体放射性核素治疗(peptidereceptorradionuclidetherapy，PRRT)：

在多项回顾性研究中，PRRT治疗的安全性、症状缓解率、肿瘤控制率和无进展生存时间均有令人鼓舞的数据[20]。年ESMO会议公布了首个随机对照的三期临床试验NETTER-1的初步阳性结果，增加了在G-NEN中应用PRRT治疗的循证医学证据。我国在放射性核素的治疗方面还面临相应法规等问题，目前尚不能开展。

随着对G-NEN这一罕少见肿瘤研究的不断深入，我们逐渐认识到这是一类在发病机制和生物学行为上均存在显著异质性的肿瘤。综合应用多种检查和检验技术对肿瘤和患者进行系统性评估是开展治疗的前提。G-NEN生物学行为的高度异质性和治疗手段的多样性加大了临床决策的难度，同时为不同学科间的合作提出了更高的要求。有条件的医疗机构应该突破专业和学科壁垒，应用多学科诊疗模式积极组织跨学科协作，在诊疗中参考指南性文件和医疗机构的执行能力针对患者的具体情况和医疗需求进行个体化诊疗，努力改善患者的预后。

参考文献（略）

（收稿日期：-03-20）

（本文编辑：王黛）

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