前沿PNAS改变大脑代谢产物可逆转

▎药明康德/报道

日前，英国莱斯特大学和美国马里兰大学的研究人员合作发现，通过基因和药物手段可以降低神经系统中有毒代谢产物的水平，从而在帕金森症和阿茨海默症的果蝇模型中逆转这些神经退行性疾病的症状。这一发现为治疗神经退行性疾病指出了一条新方向。

帕金森症和阿茨海默症是最为常见的神经退行性疾病。这些疾病患者大脑中的神经细胞由于各种不同的原因受损乃至死亡，导致大脑控制运动或记忆功能下降。目前，对这些疾病的已有疗法收效非常有限，多数只能缓解症状，然而却不能延缓或阻止脑细胞的死亡。科学家们一直在试图了解导致大脑神经细胞死亡的机制，希望通过对致死机制的更好了解，找到方法来干扰神经细胞死亡的过程，从而推迟或彻底预防疾病的发生。

在这项发表在科学期刊《PNAS》的研究中，研究人员利用果蝇为模型来考察犬尿氨酸(Kynurenine,KYN)代谢通路中不同代谢产物对神经细胞死亡的影响。犬尿氨酸代谢通路是色氨酸降解代谢的重要途径。这条代谢通路中有多种代谢产物对神经细胞的存亡有重要意义。KYN的降解产物3-羟犬尿氨酸(3-hydroxykynurenine,3-HK)和喹啉酸(QuinolinicAcid,QUIN)都具有神经毒性。而以KYN为基础合成的犬尿酸(KynurenicAcid,KYNA)则具有神经保护作用。因此，KYN代谢通路中“好”的代谢产物KYNA和“坏”的代谢产物3-HK水平之间的平衡对神经细胞的存亡很重要。在神经退行性疾病中，这个平衡向“坏”的方向倾斜。

▲KYN代谢通路

研究人员发现，可以通过在基因水平抑制KYN代谢通路中两种非常重要的代谢酶TDO和KMO的合成，在提高KYNA水平的同时降低3-HK水平，从而将代谢物的平衡移向“好”的方向。这将会减缓帕金森症和阿茨海默症的果蝇模型中神经细胞的退化，使果蝇寿命延长，且在运动方面的障碍也得到了逆转。此外，如果给果蝇服用TDO的抑制剂也能起到相同的效果。

▲KYNA（左）和3-HK（右）

文章的第一作者，莱斯特大学的CarloBreda博士说：“很多人有兴趣通过开发药物来‘调低’这些酶的活性，我们希望这个发现能够促进神经退行性疾病新药的产生。”

文章的通讯作者，莱斯特大学遗传系教授FlavianoGiorgini博士补充道：“这些结果意味着，抑制TDO和KMO酶的活性或许可作为一种通用策略，用以治疗一系列其它的神经退行性疾病，而不仅仅是帕金森症和阿茨海默症。下一步，我们将在哺乳动物模型中验证我们的结果。最终的目标是在临床试验中检验这类药物能否帮助病人。”

参考资料：[1]NewadvanceannouncedinfightagainstParkinsonsandAlzheimers

[2]Tryptophan-2,3-dioxygenase(TDO)inhibitionamelioratesneurodegenerationbymodulationofkynureninepathwaymetabolites[3]TransatlanticteamreversesAlzheimers,Parkinsonssymptomsinfruitflies