精准医学时代神经系统出生缺陷相关外科疾病

本文原载于《中华神经外科杂志》年第7期

出生缺陷是我国面临的重大公共卫生问题，根据原卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告()》统计，中国目前总出生缺陷的发生率约为5.6%，其中神经系统出生缺陷疾病占有很大比重。随着国家"十三五"加强防治重大出生缺陷疾病，神经管畸形、颅颈交界区畸形、先天性脑积水、颅缝早闭等一系列神经系统出生缺陷疾病开始引起神经外科医生新的思考。

虽然通过遗传咨询、补充叶酸等一级预防，我国神经系统出生缺陷疾病的发生率逐渐下降，但个别疾病的发病率仍较高(如神经管畸形的年发病率约为2.74‰～3.00‰)，原因在于此类疾病致病因素复杂，多由于环境和遗传因素共同作用引起，即在多基因遗传基础上受到外界环境致畸原所触发引起，而胚胎发育过程中的任何异常都可能导致畸形发生。因此，神经系统出生缺陷患儿数量仍然巨大，给社会和家庭带来了沉重的经济压力和精神负担。近年来，虽然我国对此类疾病的诊治水平有了很大的提高，但也存在不足：如地区间诊治水平存在差异、许多患者错过最佳救治时间窗、关于疾病的病因学和发病机制知之甚少、尚缺乏早期预警和产前干预的治疗体系等。随着"精准医学"时代的到来，中国生育政策的改变以及当今生物、新型材料、导航、机器人技术的迅猛发展，如何抓住目前的机遇探索神经系统出生缺陷疾病的病因以减少发病率，以及如何利用先进技术提高疗效是当前神经外科医生面临的重要任务。

一、建立全国神经系统出生缺陷疾病登记平台、加强流行病学研究

年在国家财政部和卫计委的大力支持下，中国出生缺陷干预救助基金会获得了国家专项基金资助，医院建立了国家首批出生缺陷干预救助示范中心，于年5月举办了首届中国神经系统出生缺陷疾病多学科论坛。目前，在中国出生缺陷干预救助基金会的支持下，医院神经外科、产科、儿科、超声科、检验科等多科室已经着手在孕前、产前、出生、治疗、随访等多环节建立神经系统出生缺陷疾病登记平台，为今后的临床和基础研究提供支撑。

主要建设内容包括：(1)开发具有自主知识产权的病例登记、检索、统计分析、转诊跟踪等功能的管理软件，建立多中心的神经系统出生缺陷疾病登记体系，实现患者基本信息、临床资料和影像资料的网络资源共享；(2)利用移动互联网技术，通过移动终端和电子病历实现广泛人群的覆盖，完善随访系统；(3)借鉴并发展现有的评估量表，对患者的神经功能、心理、社会能力等方面进行综合评估，动态观察患者的干预救治效果；(4)建立大样本数据库，进行流行病学研究，揭示环境危险因素(如物理因素、化学因素、生物因素和生活习惯等)与神经系统出生缺陷疾病发生的关联性，提出神经系统出生缺陷相关疾病的危险因素指标；(5)借助互联网，加强新技术的推广，建立多学科、多地区之间的交流会诊平台，减小出生缺陷防治技术的地区差异。

二、筛查神经系统出生缺陷疾病相关致病基因、探索发病机制

神经系统出生缺陷疾病病因与环境、遗传、营养缺乏、基因表达异常等因素有关，多数疾病的确切发病机制仍不清楚。虽然补充叶酸能一定程度降低神经管畸形的发生率，但30%～50%的发病无法通过补充叶酸来防治(被认为是叶酸抵抗型)[1]。近年的研究发现，神经管畸形的发生可能与AMD1、AMT、GAMT、ALDH1A2、CRABP1、APEX1、hOGG1、HOX、PAX等基因的异常相关[1,2,3]。动物实验证实，PAX、HOX、Cdx1及Cdx2等基因突变可导致寰椎枕化等骨性畸形[4,5]。此外，先天性脑积水、颅缝早闭等疾病也属于多基因病，与L1CAM、MSX、RFX、FYN等关键基因的突变有关。因此，探索神经系统出生缺陷疾病的发病机制、筛查常见致病基因是进一步干预的关键。

主要研究内容如下：(1)充分利用全国多中心丰富的临床资源，建立生物标本库；(2)对此类患儿及其家族开展全基因组外显子测序，通过全基因组关联研究等方法定位常见的致病基因；(3)筛查具有临床转化潜能的诊断标记物和干预新靶点，设计相关基因检测试剂盒；(4)完善适用于我国国情的神经系统出生缺陷疾病的早期诊断和干预体系。

三、探索神经系统出生缺陷相关外科疾病的宫内手术、前移治疗体系

随着中国生育政策的改变，更多高龄产妇的出现必然对出生缺陷疾病的防治提出新的要求，而探索神经系统出生缺陷相关外科疾病的宫内手术治疗无疑是重要的举措之一。目前，我国脑积水、神经管畸形等相关疾病的宫内手术尚属空白。国外宫内手术的报道较多，关于脊髓脊膜膨出的多中心随机对照临床研究显示，宫内手术进行修补治疗较出生后手术能减少患儿脑脊液分流术的需要、改善患儿出生后的运动功能[6,7]，但也可能增加早产和分娩时子宫破裂的风险[6]。

因此，开展多学科合作探索并完善相关手术技术、建立神经系统出生缺陷相关外科疾病宫内手术的适应证、制定技术路线是开展相关疾病宫内手术的重要环节和措施。通过实施宫内手术以及进一步的技术改进，使得部分胎儿疾病在出生前得到干预和治疗，利于胎儿的生长发育，从而降低围生儿相关疾病的发病率和死亡率。

四、完善生物力学和脑脊液动力学等病理生理学研究

颅颈交界区畸形是一类致残率较高的神经系统出生缺陷疾病，在我国的发病率较高，是枕骨、寰椎和枢椎骨质、软组织和(或)神经系统的异常病理改变。随着医学技术的进步以及内固定器械的发展，虽然对颅颈交界区畸形的治疗水平有了显著的提高，但是对于畸形状态下的颅颈交界区的生物力学改变以及寰枢外侧关节复位前后的稳定性变化仍知之甚少。此外，越来越多的学者认识到上颈椎的复位固定术可能会导致下颈椎生理曲度的变化，进而影响脊柱的长期稳定性[8]。因此，加强颅颈交界区畸形的生物力学研究对于制定合理的治疗策略以及防范术后颈椎生理曲度异常都具有重要的临床意义。

近年来，随着神经胚胎学的发展和MRI电影技术的出现，有关Chiari畸形和脊髓空洞症发病机制的观点也在不断更新。应用术中MRI和术中超声技术等手段对Chiari畸形和脊髓空洞症进行围手术期脑脊液动力学研究可能在未来探索其发病机制方面具有积极的意义。

五、积极推进精准神经外科技术的转化应用

神经系统出生缺陷疾病不仅有外胚层发育异常导致的神经系统畸形，而且常合并中胚层的脊柱分节障碍或骨性畸形，手术治疗风险较高。为了进一步降低此类高危手术的风险，减少致残率和并发症的发生率，神经外科医生不仅要熟悉解剖学知识和各种手术方法，更应该对3D打印、先进影像导航及图像融合、神经内镜及机器人等新兴技术进行积极尝试和探索，以降低单纯依靠临床经验的不确定性，提高手术精准性和安全性。

主要举措包括：(1)加强虚拟现实、增强现实技术的应用，如采用MRI3D-SPACE序列扫描结合虚拟内镜技术鉴别桥前池囊肿和单纯脑积水，并进行虚拟手术规划[9]；(2)通过高场强fMRI进行解剖精确定位以及脑高级功能研究；(3)利用3D打印模型规划、3D打印螺钉导板、3D打印个体化的植入物以及3D打印生物活体器官等手段辅助或直接引导手术[10]；(4)不断推进微创理念的深入，利用图像融合技术、多模态MRI导航技术、术中CT导航技术、神经内镜技术、机器人技术等来辅助手术[11,12,13]；(5)创新改良新型手术器械，改进手术过程或开发新的手术方式；(6)开发神经调控治疗装置，提供功能治疗的手段。

总之，通过以上技术平台的建立和多学科的合作，加强精准医学研究明确致病原因，将神经系统出生缺陷疾病防治工作前移，以减少疾病的发生率和患儿的出生率，通过先进的技术手段实现个体化、精准化的手术治疗以减少并发症的发生率——最终建立神经外科精准医疗的干预和评估体系，造福患者。

参考文献略

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