亚胺培南联合利奈唑胺致中枢神经系统反应1

张国兵1，卢晓阳1，张幸国1，鲍彰21、浙江大医院药剂科；2、浙江大医院呼吸内科杭州

1病历介绍患者，女性，73岁，体重56kg，身高：cm，职业：退休。1.1现病史：患者11天前在家中不慎着凉后鼻塞、轻微咳嗽，次日出现发热，最高达38.3℃，伴有乏力，10医院门诊就诊，予“美洛西林针3.0gbidivgtt”治疗5天后，患者体温降至正常，但乏力、气急无缓解。3日前患者在家中再次不慎受凉，2日前再次发热，体温最高38.3℃，乏力加重，伴气急，咳嗽阵作，咳痰不明显，昨日来我院急诊，予“头孢替安针2.0gbidivgtt”抗感染以及化痰、解痉等对治疗后，今为求进一步诊治，拟“发热待查”收住我院呼吸内科。1.2既往史：患者过去体质一般。既往有高血压史20余年、糖尿病史5年、支气管内膜结核、慢性肾功能不全病史5年。1.3个人史：退休，初中学历，成长于杭州。无吸烟、饮酒习惯。1.4药物过敏及不良反应史：无2临床诊断与诊断依据2.1主诉：间断发热、气急伴乏力11天。2.2入科查体：神志清，精神软，查体配合，全身皮肤巩膜无黄染，口唇无紫绀，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及少量哮鸣音，心率94次/分，心律齐，未闻及明显病理性杂音。腹软无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢未见明显水肿。神经系统检查双上肢肌力5级，双下肢肌力5级，病理征未引出。2.3实验室检查与辅助检查：血常规：白细胞计数30.1×10E9/L，中性粒细胞82.1%，血小板计数53×10E9，血红蛋白g/L，肾功能：肌酐清除率48.13ml/min/1.73m2，肌酐umol/L，尿素氮12.48mmol/L。肺部CT提示：两肺支气管病变，左上肺，两下肺伴感染。2.4入科诊断：1.发热待查：急性支气管炎？肺炎？支气管内膜结核？2.II型糖尿病3.高血压病1级（高危组）4.慢性肾功能不全。3治疗过程入院后完善相关检查予以明确诊断，并予莫西沙星（拜复乐）针0.4gqdivgtt抗感染以及相应的对症支持治疗。入院3天后查体发现患者右侧臀部有一伤口，追问病史，患者之前家中烫伤所致，考虑存在败血症可能，G+菌感染可能性大，第4天起改用利奈唑胺（斯沃）针0.6gq12hivgtt联合亚胺培南/西司他丁钠（泰能）针0.5gq8hivgtt联合抗感染治疗，治疗过程中体温趋于正常，10日后，血常规较前明显降低：白细胞计数7.3×10E9/L，中性粒细胞66.9%，但患者出现精神症状：定向力障碍，答非所问。头颅MRI提示：老年性脑改变。请神经内科会诊，未见明显脑梗塞病灶；请精神卫生科会诊，建议予西酞普兰（喜普妙）10mgqnpo，曲唑酮片（美抒玉）25mgqnpo治疗。后经临床药师会诊，停用抗精神类药物，以防止药物相互副作用，同时停用利奈唑胺、亚胺培南/西司他丁钠，改为头孢哌酮/舒巴坦钠（舒普深）针2.0gbidivgtt继续抗感染治疗，3日后精神症状改善，考虑患者感染已逐步被控制，医院继续治疗。4分析与讨论4.1亚胺培南致中枢神经系统反应分析本例患者既往无精神异常史，在用亚胺培南/西司他丁钠联合利奈唑胺后第10天开始出现精神异常：定向力障碍，答非所问。停用亚胺培南/西司他丁钠，改用头孢哌酮/舒巴坦钠3日后，精神症状改善。亚胺培南/西司他丁钠与其它?内酰胺抗生素一样，已有报道可引起中枢神经系统的副作用，如肌阵挛、精神障碍，包括幻觉、错乱状态或癫痫发作，感觉异常和脑病亦有报导。因此，本例患者的精神症状亦不排除为亚胺培南/西司他丁钠引起的精神异常的可能。亚胺培南/西司他丁钠引起中枢神经系统不良反应的确切机制尚未阐明。目前认为可能与碳青霉素的分子结构有关，即在α位碳原子上代入了与其他抗生素相异的侧链，此基团可与中枢神经系统中的抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)相结合，且亲和力远大于其他β-内酰胺类抗生素（包括同为碳青霉烯类的美罗培南），阻断了中枢抑制性递质的作用，则中枢兴奋作用必然增强[1]。由于亚胺培南/西司他丁钠主要在肾脏代谢，24h尿中排出量为70%，因此，不良反应的发生率与肾功能密切相关。当停止应用亚胺培南/西司他丁钠后，体内已经蓄积的亚胺培南/西司他丁钠需要一个排泄过程，在此过程中，亚胺培南/西司他丁钠所引起的不良反应依然存在，因而，本例患者在停药3日后精神异常症状方得以好转。为了更安全地应用亚胺培南/西司他丁钠，减少药物不良反应，应注意以下几点：①、严格按体重计算个人日剂量，尽可能使用药个体化，严防过量；②、严密监测肾功能，对肾功能不全患者用药剂量相应减少并适当延长给药间隔时间；说明书中要求：肌酐清除率≤70ml/min/1.73m2和/或体重＜70kg的患者必须减少剂量。对体重很轻和/或中度至严重肾功能不全的病人来说，减低本品剂量尤为重要。③、对有中枢神经系统疾病和癫痫发作史的患者，慎用或小剂量应用，中枢神经系统感染患者避免应用；④、对老年人和全身情况差者，应减少用量并适当延长给药间隔时间，但首次负荷剂量不应减少过多。4.2利奈唑胺与5-HT综合征利奈唑胺是第一个应用于临床的新型唑烷酮类抗菌药物。上市前的研究提示利奈唑胺对各类革兰阳性球菌具有高度抗菌活性，不良反应小且不易产生耐药[2]。但上市后，由于使用人数增多，部分患者因病情需要超过推荐疗程，出现了骨髓抑制（包括贫血、白细胞减少、各类血细胞减少和血小板减少）、周围神经病变、视神经病变甚至进展至失明[3]、乳酸酸中毒、5-羟色胺（5-HT）综合征的报道。笔者在临床实践中发现，医务人员对本品的骨髓抑制等不良反应较为熟悉和







































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