卵圆孔未闭与缺血性卒中的关系

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随着缺血性卒中分型理论在国内的普及，人们越来越重视针对卒中病因的筛查和研究。病因不同，缺血性卒中二级预防的策略就可能不同，如心源性卒中侧重于抗凝治疗，而大动脉粥样硬化性卒中则强调抗血小板聚集。近年，所谓隐源性卒中的病因研究，在国内逐渐受到重视。本文将简要介绍隐源性卒中研究中所涉及的相关问题，重点阐述卵圆孔未闭（patentforamenovale，PFO）在缺血性卒中发病中的作用和机制。

1隐源性卒中与反常性脑栓塞

隐源性卒中（cryptogenicstroke，CS），是指经过全面筛查仍不能明确病因的缺血性卒中，一般认为有20%以上的缺血性卒中属于CS。

所谓的“隐源性”包括3层含义：①限于医学理论和技术的滞后，部分缺血性卒中目前确实找不到任何的病因；②部分缺血性卒中发病后，诱发和致病因素消失得较快，难以扑捉；③认知欠缺或仪器敏感性不够而造成了漏诊。

可见，经过努力，部分所谓的CS可以明确病因。目前已知的“隐源性”病因主要包括，PFO合并静脉栓子、主动脉弓粥样硬化斑块和阵发性心房颤动；罕见的原因有感染、中毒和血管痉挛等，近来发现部分CS患者，第Ⅵ型易损动脉粥样硬化斑块可能是诱因之一。上述这些病理状况与CS关系的研究结果均来自统计学，缺乏直接的证据。相对而言，PFO与CS关系的研究更早也更多，其发病机制主要是反常性栓塞（paradoxicalembolism，PE）。

PE是指发生于静脉系统的栓子，经异常通路到达体循环动脉系统，造成脑、肾、脾或肠道等器官的缺血性梗死。PE多发生在脑部，造成脑梗死者即称为反常性脑栓塞。

正常情况下，来自静脉系统的微小栓子进入到肺循环后，会被肺内巨大的毛细血管网“滤过”而不能回到左心腔，假如存在异常的“旁路”，携带栓子的部分静脉血就可以通过此“旁路”直接进入到体循环动脉系统。除了需要栓子和异常通路之外，PE的产生还必须具备的第3个条件是右心房压力增高并超过左心房，最终能够导致右向左分流（righttoleftshunt，RLS）的发生。

作为“脑的后门”，PFO使得位于静脉系统的栓子（包括血栓、空气栓子、脂肪栓子和瘤栓）和血管活性物质等，绕过肺部毛细血管网而直接进入到体循环动脉系统，引起脑或其他脏器损害（图1～2）。尽管房间隔或室间隔缺损、肺动静脉畸形或永存动脉干等均可造成PE，但超过70%的PE仍来自于PFO。

2卵圆孔未闭与隐源性卒中

卵圆孔未闭可以导致隐源性卒中探讨PFO与CS关系的病例对照研究最早出现在年，Lechat和Webster分别发现病因不明的年轻的缺血性卒中患者，PFO的发生率显著高于病因明确者，此后相关的研究不断涌现。统计学发现，CS患者中PFO的发生率达40%以上，显著高于其他缺血性卒中亚型。目前，绝大多数研究结果支持PFO是CS的重要危险因素，一项荟萃分析总结了-年的29项队列研究，其中27项显示PFO与CS有明显的相关性。

一般认为，PFO是独立的卒中的危险因素，当PFO造成的RLS较大时，容易产生PE。尽管如此，仍有少数报道否定PFO与CS的相关性，最近一篇来自北曼哈顿研究（NorthernManhattanStudy，NOMAS）的报告否定了PFO与缺血性卒中的相关性，尽管结论看似很惊人，但仔细研读全文后会发现，该研究在设计上存在一些重大的缺陷：

首先，发生“脑梗死或缺血病灶”是主要的终点评估事件，但问题是样本在入组时没有做任何的影像学检查，这样两组样本的基线资料在试验的开始时刻就可能不一致；

其次，该研究确诊PFO采用的技术是经胸超声而非经食管超声，结果PFO的检出率只有14.9%（正常人群PFO的阳性率为25%），人们有理由怀疑部分PFO假阴性者被错误地纳入到了对照组；

最后，该临床试验结束时，高血压的发病比率高达60%以上，终点事件究竟应归因于高血压相关的动脉病变还是PFO造成的PE？追溯文献，不难发现，在众多的PFO与CS相关性的研究中，临床试验设计的缺陷具有一定的普遍性。

一些没有血管病危险因素的无症状性缺血性卒中，病因也可能涉及PFO，部分没有血管病危险因素的所谓脑白质脱髓鞘的患者，PFO及RLS的发生率也很高，合并脑白质病变的部分阿尔茨海默病患者，PFO发生率也显著增高，Ueno等认为此类病变的病理基础是PE而非透明样变性等小血管病变。

人群中约有25%的个体存在PFO，但只有少数的PFO损害健康，多数个体的PFO相对“良性”。临床诊疗工作中，当发现某CS患者存在PFO时，该PFO究竟是所谓的“旁观者”还是缺血性卒中的诱因？

新近一项纳入12个数据库共余例CS患者的反常栓塞危险（riskofparadoxicalembolism，RoPE）研究，建立了判断PFO与CS关联程度的评分系统，患者6个方面的情况被纳入到该评估系统，总评分值为10分，得分0～3分和9～10分者，PFO为CS诱因的归因概率分别为0%和88%，即得分低者PFO与缺血性卒中无关。虽然该系统所涵盖的评估内容仍然较少、评估方法相对简单，但毕竟RoPE系统为我们提供了一个鉴别“恶性”和“良性”PFO的思路和方法，值得借鉴。

深静脉血栓PFO相关性CS的本质实为PE，所以研究PFO与CS的关系，理所当然地需要