S100B蛋白在儿童中枢神经系统感染疾病

作者：彭琼玲、余楠

选自：中华儿科杂志,,53(05):-

儿童中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)感染是一种少见但可导致患儿死亡和严重伤残的疾病，客观检测体液中的脑特异性蛋白水平，有助于判断脑损伤程度、监测疾病进展、评估治疗效果并指导后续的康复治疗。SB蛋白作为一种非常重要的脑特异性蛋白被广泛研究[1]，其具有以下几个特征：(1)分布特异性高：绝大多数分布于神经胶质细胞和Schwann细胞；(2)正常人体内含量极低且相对稳定；(3)有利于早期判断脑损伤：SB蛋白在脑损伤早期即升高，且半衰期短[2]；(4)检测方便：多种来源的样本(脑脊液、血液、羊膜液和尿液等)均可通过简单的免疫学方法定量检测；(5)性质稳定：样本收集48h内在室温至–70℃低温下均稳定，冷冻不会致其降解[3]。现就SB蛋白及其在儿童CNS感染性疾病中的应用研究进展综述如下。

一、SB蛋白的生物特征、活性及组织细胞分布

S蛋白家族是一组可%溶于中性饱和硫酸铵溶液中的酸性钙结合蛋白，与钙结合后发生构象改变，从而产生生物学活性[4]。S包括α(相对分子质量10.4kD)和β(相对分子质量10.5kD)2个亚单位，SB蛋白由2个β亚基通过半胱氨酸残基形成的二硫键组成，是S蛋白家族中在脑内最主要和最具有活性的成员。人类编码SB蛋白的基因位于21号染色体q22.3部位，因此，Down综合征患者可出现SB蛋白的过度表达[5]。

S蛋白家族的氨基酸组成相当保守，在机体内具有重要而基本的生物学功能[6]。细胞内SB蛋白的生物学作用有：调节细胞增殖、分化及形成，维持细胞内Ca2＋的稳态，调节细胞骨架的形成，调节酶的活性等[4,7]。细胞外SB蛋白的生物学功能与其浓度有关[4]，细胞外生理剂量的SB蛋白主要是作为细胞因子，促进胶质细胞和神经元的生长，维持轴突结构的稳定和损伤修复，介导细胞间信号传递及细胞内信号转导，在促进CNS发育和维持CNS的稳定中发挥重要作用；而脑损伤后持续升高的细胞外SB蛋白可产生神经毒性作用，诱导神经元凋亡，促进星形胶质细胞释放促炎细胞因子和一氧化氮，并导致氧化应激。

SB蛋白评估脑损伤程度的可靠性依赖于其在脑组织特异性。体内96%的SB蛋白来源于神经系统的星形胶质细胞、少突胶质细胞及Schwann细胞[8,9]；在非神经组织，SB蛋白主要来源于黑色素细胞、软骨细胞、脂肪细胞和骨骼肌细胞，其他还包括Langerhans细胞、腺垂体滤泡细胞、肾上腺卫星细胞、睾丸间质细胞、镶嵌形网状细胞、树突状细胞、室管膜细胞等[4,10]。

二、儿童血液和脑脊液SB蛋白的正常参考范围

目前研究显示，体液中SB蛋白水平与年龄相关，是否与性别相关尚不确定，其正常范围尚无统一数值，我们总结了儿童血清和脑脊液SB蛋白浓度的参考值见表1和表2。Gazzolo等[11]的研究发现血清SB蛋白水平存在2个高峰，即1个月～1岁和9～10岁，且在女童中高于男童。Bouvier等[12]研究发现，0～3岁正常婴幼儿血清SB蛋白浓度与年龄呈负相关，新生儿期最高，0～2岁下降明显，至2～3岁逐渐稳定，但未发现与性别相关。Castellani等[13]研究显示，血清SB蛋白水平在3岁前随年龄增长逐渐下降，3～18岁相对稳定。Portela等[14]的研究也显示新生儿期血清SB蛋白浓度最高，随年龄增加而下降，20岁后变化较小。由于难以获取正常儿童的脑脊液标本，文献报道的正常对照人群为证实无神经系统损伤者，可能存在潜在的导致脑脊液SB蛋白水平升高的病理因素。还有一些研究检测羊膜液、脐带血或尿液SB蛋白水平的变化，其在这些体液中的参考值有待于进一步探讨[15,16,17,18,19,20,21,22]。

三、影响细胞外SB蛋白水平的主要因素

1．脑损伤范围和部位：

Massaro等[23]的研究结果显示，血清SB蛋白与缺氧缺血性脑病新生儿颅脑MRI显示的脑损伤程度呈明显正相关。Ahmad等[24]系统回顾了缺血性脑卒中患者血清脑特异性蛋白水平与影像学显示的梗死范围的相关性研究，结果显示急性脑梗死患者血清SB蛋白水平与颅脑CT或MRI显示的梗死范围及临床结局正相关。由于不同病原体引起的CNS感染，其损伤的部位、累及的细胞类型及损伤的病理机制不同，目前尚未发现对CNS感染患者的影像学损伤范围及部位进行定量评估的文献报道。

2．脑损伤的病理机制：

Studahl等[25]的研究，检测单纯疱疹病毒脑炎和蜱媒脑炎成人患者脑脊液和血清SB蛋白水平，结果显示单纯疱疹病毒脑炎患者的脑脊液和血清SB蛋白均明显高于蜱媒脑炎患者，而蜱媒脑炎患者的脑脊液SB蛋白较对照组轻度升高，血清SB蛋白与对照组无明显差异；单纯疱疹病毒对神经胶质细胞和神经元细胞均有明显细胞毒性，导致极度升高的SB蛋白释放到细胞外，进入外周循环，而蜱媒脑炎主要病理机制是免疫损伤而非病毒直接溶细胞作用。因此，细胞外SB蛋白水平升高不仅与损伤范围有关，也与导致脑损伤机制有关。

儿童CNS感染的病理生理机制相当复杂，不同的病原体感染，造成脑损伤的部位和机制可能不同，如单纯疱疹病毒感染主要引起颞叶脑实质损伤，甲型流感病毒感染引起弥漫性脑水肿，肠道病毒71引起脑损伤主要在脑干，而水痘带状疱疹病毒感染引起血管炎是主要的病理变化[26]。因此，解释血清和脑脊液SB蛋白水平的意义，需结合不同病原体的不同病理生理机制综合考虑。

3．检测时间的选择：

脑损伤早期SB蛋白水平可迅速升高，并通过肾脏快速清除，因此，从SB蛋白释放到体液至采样检测时间的选择至关重要。Lins等[27]的研究共纳入了32例CNS感染成人患者，收集了份系列脑脊液和配对血清标本检测其SB蛋白水平，结果发现，在这些CNS感染患者中，其血清和脑脊液SB蛋白在第一次腰椎穿刺时(入院当天)最高，随后逐渐下降至正常水平。因此，检测脑脊液或血清SB蛋白评估急性CNS感染患者的脑损伤程度和预后时，需要考虑从出现CNS症状至样本检测时间对结果的影响。

四、SB蛋白在儿童中枢神经系统感染疾病的应用

脑损伤标志物作为一种可以床旁检测的生物指标，较传统的方法如Glasgow昏迷量表、脑电图及颅脑CT、MRI等，具有客观、易检测及无辐射的特点，通过动态观察体液中脑特异性蛋白的变化，可以评估患者的脑损伤程度、病情的变化趋势、对治疗的反应及判断预后。目前关于SB蛋白在CNS疾病中的应用价值，包括创伤性脑损伤、颅内出血、缺氧缺血性脑病和神经系统退行性病变等，已经有广泛的研究，但在儿童CNS感染性疾病方面的研究仍较少，主要集中在如下几个方面：

1．判断脑损伤及其程度：

Park等[28]根据是否存在意识改变、局灶性神经系统异常、抽搐、脑电图及颅脑MRI提示的脑实质损伤，将患者分为CNS感染伴脑实质受累和不伴脑实质受累两组，结果显示，脑脊液SB蛋白在CNS感染伴脑实质受累患者中明显高于不伴脑实质受累者，而不伴脑实质受累的CNS感染患者与对照组无明显差异。Gazzolo等[20]的研究提示，化脓性脑膜炎小婴儿脑脊液SB蛋白水平明显高于对照组，合并脑炎时更高，脑脊液SB蛋白≥1.0μg/L时诊断化脓性脑膜炎合并脑炎的敏感度91%，特异度82%，曲线下面积0.。Petzold等[29]的研究显示，西尼罗河病毒感染引起的脑膜脑炎和急性迟缓性瘫痪患者，其脑脊液SB蛋白水平明显升高，同时尸检免疫组化染色证实，脑组织存在明显的神经元坏死和星形胶质细胞增生。以上研究提示，脑脊液或血清SB蛋白可作为判断CNS感染患者是否存在脑实质损伤以及脑损伤程度的指标。

2．预测CNS感染患儿的预后：

Tsukahara等[30]的研究前瞻性纳入23例急性脑炎或脑病和27名正常对照组儿童，并将急性脑炎、脑病患儿分为预后良好和预后不良两组，同时检测其脑脊液SB、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、T-tau蛋白水平，结果显示，急性脑炎或脑病预后不良组患者，其脑脊液SB、GFAP、T-tau蛋白水平均明显升高，脑脊液SB蛋白浓度≥0.μg/L时，预测急性脑炎或脑病患者不良结局的敏感度为90%，特异度为92%，准确率较GFAP、T-tau蛋白更高，联合检测这3种脑特异性蛋白，可提高判断急性脑炎或脑病不良结局的准确率。Hamed等[31]的研究纳入了40例年龄15岁的细菌性脑膜炎患儿和20名对照患儿，检测其脑脊液和血清SB蛋白，根据儿童Glasgow结局量表对细菌性脑膜炎患儿预后进行评估，结果显示，细菌性脑膜炎患儿的脑脊液和血清SB蛋白水平均明显高于对照组，预后不良组的脑脊液和血清SB蛋白水平最高。以上的研究提示，血清或脑脊液SB蛋白可作为预测CNS感染患儿预后的指标。

3．辅助鉴别诊断CNS感染的病原体：

Jung等[32]的研究显示，细菌性脑膜炎患者的脑脊液SB蛋白水平明显高于病毒性脑膜炎组(无脑炎表现)，脑脊液SB蛋白鉴别细菌性和病毒性脑膜炎的准确性为90%。Lins等[27]的研究亦提示，细菌性脑膜脑炎患者的脑脊液SB蛋白水平最高，而病毒性脑膜脑炎患者除一例单纯疱疹病毒脑炎患者的脑脊液SB蛋白明显升高以外，其余均未超过正常范围。因此，SB蛋白作为神经胶质细胞损伤的特异性标志物，可以为鉴别CNS感染的病原体提供有用的信息，但需要与不同的病原体引起CNS损伤的部位和病理生理特点相结合分析。

综上所述，检测儿童CNS感染患者脑脊液或者血清的SB蛋白水平，有助于判断脑损伤程度、监测脑损伤变化、鉴别诊断CNS感染的病原体及判断预后。但检测结果可以受多种因素的影响，包括不同病因导致CNS感染病理机制不同、脑损伤的部位、检测时间的选择、非脑组织来源的SB蛋白等。

参考文献：略