围产期感染对子代近远期中枢神经系统的影响

摘要

围产期感染的病原微生物包括细菌、病毒、原虫等。胎儿未成熟的大脑暴露于宫内感染、炎症的环境中时，早产儿或足月儿脑损伤的风险增加，而且此损伤甚至比出生时罹患缺氧、缺血所导致的脑损伤更为严重，其不良神经发育结局不仅包括认知障碍、癫痫、脑瘫，甚至会增加子代自闭症、精神分裂症等风险。

围产期感染是指细菌、病毒、原虫、支原体、衣原体等病原微生物通过胎盘在母体子宫内或分娩时感染胎儿、新生儿，也可于分娩后通过母体的乳汁、手等途径感染新生儿。近年来，随着产科管理技术及新生儿救治水平的不断提高，围产期窒息的发生已大大减少，但新生儿脑损伤及远期脑瘫的发生率并未见明显下降。越来越多的临床流行病学及实验证据表明，宫内感染、炎症不仅增加了子代新生儿期脑损伤的风险，并能导致远期的不良神经发育结局，如认知障碍、癫痫、脑瘫，甚至与自闭症、精神分裂症、多发性硬化病、帕金森病和阿尔兹海默症等神经精神障碍相关联。

1.围产期感染概况1.1流行病学资料

宫内感染是围产期感染的最主要形式，胎膜早破仍是宫内感染的主要诱因，且宫内感染的发生率随着胎膜早破时孕周的减小而增加，胎龄越小，感染的发生率越高。文献报道，宫内感染的发生率在早产儿高达32%，而足月儿的发生率不等，如印度为8.8%，中国为23.5%。宫内感染的危险因素包括：破水时间延长、产程延长、多次阴道检查、羊水胎粪污染、吸烟、酗酒、免疫功能不全、B族链球菌（GBS）定植、细菌性阴道病、牙周炎、肾盂肾炎、阑尾炎等。

1.2病原学

病毒、原虫、细菌等都与宫内感染有关。TORCH是导致先天性感染的常见病原体，其中巨细胞病毒（CMV）感染在发达国家较为常见，占新生儿感染的0.25%~2.5%。近年研究发现，腺病毒感染胎盘也与宫内感染密切相关。羊水培养阳性的结果中65%以上同时出现两种或两种以上的微生物，以解脲脲原体和人型支原体最为常见，发生率分别高达47%和30%。细菌感染中GBS是先天细菌感染的最常见原因，其阳性的母体感染新生儿的风险约为21%。

2.围产期感染与新生儿脑损伤2.1损伤的原因及机制

2.1.1感染、炎症与缺氧缺血的协同作用

宫内感染与缺氧缺血是新生儿脑损伤的独立危险因素。有研究表明，不论是早产儿还是足月儿，宫内感染与神经系统不良预后的关联甚至比围产期窒息更为密切。其原因是宫内感染不仅能直接损害未成熟的脑组织，并能加剧脑缺氧缺血后的二次神经损伤，两者协同作用下，脑瘫的发生率较仅有缺氧缺血时明显增加。另有研究表明，孕鼠在宫内注射脂多糖后，不仅子代在新生儿期更易发生缺氧缺血，在成年期时耐受缺氧缺血的应答反应也有所不同。

2.1.2迁延性炎症反应

近年来研究认为，胎儿暴露宫内感染的环境中，炎症反应持续的过程参与了脑损伤的发生，而这种损伤不仅在出生前就已经存在，并持续到新生儿期，甚至维持到之后的一段时期。Lin等报道了32例脑室周围白质软化（periventricularleukomalacia，PVL）的脑瘫早产儿，在学龄期时肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、Toll样受体-4（TLR-4）、核因子-κB（NF-κB）等炎症因子仍在较高水平，提示围产期的脑损伤并不是瞬间、短暂损伤，很可能是一个迁延持续的动态过程。

2.2新生儿脑损伤的表现

围产期感染，包括绒毛膜羊膜炎、胎儿血管炎，与新生儿脑损伤的发生密切相关，特别是母体患绒毛膜羊膜炎的新生儿，其脑病的发生率是正常新生儿的5倍，而且神经发育的不良结局也远高于正常新生儿。围产期的脑损伤在早产儿中更容易发生。

2.2.1早产儿脑白质损伤

脑白质损伤（whitematterinjury，WMI）是早产儿脑损伤的最常见类型，而PVL是WMI的最严重表现。早产儿WMI病因复杂，目前认为是多因素综合作用的结果，但围产期感染始终被认为与WMI最为密切。有证据表明，有临床表现的绒毛膜羊膜炎与早产儿WMI和脑瘫有关，亦有组织学证实绒毛膜羊膜炎与PVL有关。Romero等报道，羊水中炎症细胞因子（IL-6、IL-1β）水平的增高，与早产儿发生脑白质损伤存在密切关系,也与远期脑瘫的发生存在较高的相关性。Hansen-Pupp等发现，胎龄不足32周的早产儿，WMI组患儿生后6、24、72h血清中细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）水平较未发生WMI组明显升高；Schmitz等报道，出血后脑积水患儿中，并发WMI组患儿脑脊液IFN-γ水平较未发生WMI组明显增高。但也有研究认为，胎儿、母体绒毛膜羊膜炎与脑白质损伤之间并没有明显关联，认为单独的炎症反应不足以导致脑损伤，当伴随有其他高危因素，如胎盘血流灌注异常和（或）新生儿低血压时，方能导致脑损伤。

2.2.2新生儿脑病

缺氧缺血是足月新生儿脑病的最常见原因。近年来，越来越多的证据表明，宫内感染也是脑病的另一原因，炎症反应可能参与了脑病的发生、发展过程。有文献报道，脑病新生儿的血清及脑脊液中IL-6、IL-8及IL-1β水平增加，且这些细胞因子的增高与脑瘫等不良预后显著相关。绒毛膜羊膜炎不仅与早产儿WMI关系密切，同时与脑瘫也有关。一项关于临床型的绒毛膜羊膜炎与脑瘫风险关系的研究结果表明，有绒毛膜羊膜炎或胎盘感染的足月儿，脑瘫的风险增加4倍。

2.2.3新生儿脑卒中

新生儿脑卒中是指脑动脉及其一个或多个分支发生梗塞，导致相应供血区域的缺血坏死。该病的病因复杂，多认为与缺氧缺血关系密切，但在部分新生儿脑卒中的病例并没有找到缺氧缺血的证据。近年来有研究发现，围产期感染与新生儿脑卒中发生相关。在一项评估足月新生儿脑卒中危险因素的研究中，多变量分析结果提示，胎膜早破时间长、绒毛膜羊膜炎、母体不孕史及子痫前期是脑卒中的独立危险因素。另一项研究结论也提示，脑卒中风险的增加与母体孕期发热、早发的脓毒症、脑膜炎相关。

3.围产期感染与远期神经发育结局

围产期感染所导致的新生儿期脑损伤，如脑白质损伤、脑病、脑卒中等，因病变程度、受累的部位而异，可留有不同程度的神经系统后遗症，包括认知障碍、感觉障碍、癫痫、脑瘫等。也有一些感染，如人类巨细胞病毒（CMV）、风疹病毒（RV）、弓形虫等，在新生儿期可能没有明显的临床表现或脑部影像学改变，但可导致婴儿期，甚至成年期的不良神经发育结局。

3.1CMV

CMV为嗜神经病毒，通过激活小胶质细胞诱导其凋亡，干扰神经细胞的生长、分化、迁移等多种途径，最终导致神经系统的发育异常。CMV是引起围产期感染的最常见病毒。先天性CMV感染是指孕妇体内的CMV通过胎盘使胎儿在宫内受到感染，常侵犯中枢神经系统，导致弥漫性的脑损害，包括脑实质灶性坏死、出血、星状细胞增生、血管周围炎性浸润、室管膜肉芽形成、脑皮层沟回发育障碍及脑室周围钙化。影像学检查可表现为脑发育异常、髓鞘化不良、脑钙化、脑萎缩等。先天CMV感染，在新生儿期可有黄疸、肝脾肿大、肝功能异常等改变，但神经系统的症状有时不典型，严重时可有类似缺氧缺血脑病的表现，以后会逐渐出现神经系统发育异常的表现，包括智力发育落后、感音神经性耳聋、视力障碍、癫痫、脑瘫等。

3.2RV

RV能侵袭胚胎的组织细胞，使其染色体断裂、有丝分裂受阻及细胞增殖、分化受抑。先天的RV感染是指孕妇在妊娠早期患风疹，病毒可通过胎盘感染胎儿，使胎儿发生严重的全身感染。感染后的胚胎各胚层均可受到病毒侵袭，导致胎儿多器官的发育畸形。新生儿出生后可并发多种畸形，包括先天性心脏病、白内障、小头畸形、耳聋、发育障碍等，称之为先天性风疹综合征。因此，先天RV感染导致子代神经系统损害，留有严重后遗症的结局已毋庸置疑；但少数研究发现，先天性风疹感染还将提高自闭症谱系障碍的发生风险（占13%）。一项大样本的流行病学的调查结果显示，暴露于宫内RV感染的环境中，子代日后发生自闭症的风险显著提高。此外，胎儿感染、炎症也增加了精神分裂症的发生风险，如Brown等报道，临床血清学诊断患风疹的母体其子代20%被诊断为精神分裂症，相当于增加了10~20倍的风险。因此，宫内的RV感染不仅可以导致胎儿的严重畸形，并可以引起神经精神障碍性疾病。

总之，大量的临床数据及实验研究证实，足月儿和早产儿的宫内感染，增加了围产期脑损伤（包括脑病、脑卒中、脑白质损伤等）的发生风险；可导致患儿认知感觉障碍、视听力障碍、脑瘫等不良神经发育结局；会增加自闭症、精神分裂症风险；加速神经退行性变，增加癫痫易感性和随年龄增长的记忆力和学习能力的衰退。因此，围产期感染不容忽视，加大筛查力度，早期发现，早期干预，对改善子代的远期神经发育结局有重要意义。

(来自网络)

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