深扒糖尿病前期六大困局

近期权威期刊LancetDiabetesEndocrinology配合ARIC研究结果的公布发表述评，强烈呼吁国际学术组织在糖尿病前期的定义及标准方面尽快达成一致，给临床实践明确的指导。将这个近20年争议不断的关键性话题再次推到风口浪尖。“糖尿病前期”这样一个医生和患者耳熟能详、天经地义的词汇，实际上却存在着根本性缺陷和太多困惑，无法得解。

据最新的流行病学调查，中国超过5亿人达到ADA糖尿病前期的诊断标准，此问题的厘清对中国人的意义巨大。如果在这个基本问题上一直模棱两可下去，该如何面对这么庞大的“患者”群体呢？糖主就来深挖一下这个问题的来龙去脉，梳理一下争议焦点、研究进展和目前的困惑，在学术组织达成一致前，我们究竟该如何认识这个问题呢？

困局一：“糖尿病前期”这个名称该废除吗？

糖尿病前期（Pre-diabetes）是一个概括性术语，也曾称为糖代谢异常，血糖异常升高但尚达不到2型糖尿病标准，是一种介于正常血糖和糖尿病之间可以干预的状态。传统的糖尿病前期包括三种状态：糖耐量异常（IGT），空腹血糖受损（IFG）或两者兼有。其发展成2型糖尿病的5年风险为15-30%，10年风险则达60%。其中10%的人已有视网膜病变，10%的人合并外周神经病变。

识别糖尿病前期的目的，是希望通过生活方式或药物干预，预防或延缓该人群发展成糖尿病，并希望早期预防慢性并发症发生发展。

但年，由ADA、EASD和IDF召集的一个专家委员会（IEC）对糖尿病前期的名称提出强烈质疑，建议废除。理由是该名称会使人觉得这个“疾病”终究会发展为糖尿病，而达不到这个标准的人则不会发展为糖尿病。质疑当然不是无中生有，糖尿病前期人群中一半以上10年内并不发生糖尿病。而血糖正常人群同样也有糖尿病风险，如血糖正常的代谢综合征患者。

WHO和IDF曾推荐用“IntermediateHyperglycaemia”来替代“Prediabetes”。国内文献一般将前者翻译为“中间高血糖”，但糖主更倾向于翻译为“临界高血糖”。仁者见仁，智者见智吧，不做深入讨论。然而ADA年指南并未理会此建议，由于其强大的影响力，糖尿病前期也就一如既往地被学术界使用着。

我们不知几大学术组织何时能就此达成一致，但无论如何这是个无法回避的问题，如果一个词汇本身就有缺陷，它涉及到的任何内容又有何意义呢？皮之不存，毛将焉附？

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困局二：混乱的诊断标准如何统一？

在过去十几年中，糖尿病前期的定义及诊断标准发生了多次变化，至今仍未达成一致。目前3个国际权威组织或专家组给出3个指标5个诊断标准，它们敏感性和特异性各不同，糖尿病发生和死亡风险也不同，于是分别识别出交叉重叠的人群，非常混乱，让医生无所适从。学者在交流相关问题时，也分别用不同的定义和标准，使学术交流困难重重，亟需统一。

诊断标准的重大分歧：

糖耐量异常（IGT）：年~年，糖代谢异常一直等同于IGT，检测方法是应用75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。美国国家糖尿病数据小组将糖尿病定义为负荷后2h血糖（2h-PG）11.1mmol/L，IGT为7.8~11.1mmol/L。定义和标准至今未变。

空腹血糖受损（IFG）：ADA和WHO分别于年和年使用空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L作为糖尿病诊断标准，IFG则为FPG6.1-6.9mmol/L。年ADA又建议将IFG的低界值从6.1mmol/L降至5.6mmol/L。但该标准未得到WHO，中国CDS等组织的采纳。

临界HbA1c：HbA1c较OGTT简便易行、重复性好、依从性好且不受进食及短期生活方式改变的影响。从年开始，随着HbA1c检测标准化的发展，将HbA1c6.5%作为糖尿病第三条诊断指标得到国际认可。同时建议HbA1c6.0%作为糖尿病前期的诊断标准。年ADA又将其降到5.7%，但这也并没有得到其它国际组织的认可。鉴于中国HbA1c检测的标准化程度不高，最新指南仍不推荐常规采用HbA1c诊断糖尿病，而仅医院。

至此，糖尿病前期已经包含了三个组分：IGT，IFG和临界HbA1c。主要分歧在两个指标上：一个是IFG诊断标准，ADA为FPG5.6~6.9mmol/L，而WHO为FPG6.0~6.9mmol/L;另一个是临界HbA1c标准，ADA为5.7~6.4%，而IEC为6.0~6.4%。

诊断界值的确立方法

究竟哪些标准是更合理的呢？要理解这个问题，首先要明白诊断标准是如何确立的。公认的诊断界值确定方法是根据血糖水平（FPG、2h-PG或HbA1c）与糖尿病视网膜病变发生率的关系来确定的。当血糖水平升高到某水平时，视网膜病变陡然升高的节点即为诊断界值。

不同人群血糖指标与视网膜病变发生率（A：Pima印第安人；B：埃及人；C：40-74岁美国人）

一个有价值的糖尿病前期的诊断标准应该是临床相关性，敏感性和特异性俱佳。被糖尿病前期的个体与正常人相比应该有显著升高的糖尿病发病及死亡风险。如果标准过高，将不够敏感，可能漏过一些高危人群，即假阴性率升高；而如果标准过低，则不够特异，可能会将一些低风险人群误纳入进来，即假阳性率升高。

诊断标准的争论

ADA将IFG的界值降至5.6mmol/L的主要目的是增强对糖尿病风险的预测效力，并增加通过简单FPG检测来识别IGT的能力。但WHO对此并不接受并表示担忧，因为这样会使得糖尿病前期患病率提高近一倍，但这些人中相当一部分并不能从医学干预中获益而徒增恐慌。中国指南的IFG标准一直参考WHO标准而未采用ADA标准，原因是“目前对空腹血糖在5.6-6.0mmol/L人群发生大血管病变的危险性是否明显增加尚缺乏充分的证据。”从后面的分析可以看出，这是个英明的决定。

年ADA将糖尿病前期的HbA1c诊断临界值从6.0%降至5.7%，理由是：一项系统性回顾显示，HbA1c在5.0-6.5%的范围内，其糖尿病发生率呈陡直上升。一项大型前瞻性研究及美国国家数据库(NHANES-)分析显示，HbA1c5.7%有40~66%的敏感性和81~91%的特异性来识别IFG（FPG5.6mmol/L）或IGT。因此HbA1c5.7%尽管敏感性较低但特异性较高，有更高的预测价值。

ADA先后将糖尿病前期FPG和HbA1c标准下调，大大增加了诊断敏感性，使糖尿病前期人群扩大了2~3倍，引发“糖尿病大流行”，仅在中国就有50.1%（4.93亿）的18岁以上成年人属于糖尿病前期，而美国1/3的成人及一半≥65岁的人群处于糖尿病前期，总人数也达万。

糖尿病前期血糖检测结果的可重复性差也是导致诊断率高原因之一，因为其诊断有高低两个界点，大大降低了可重复性。单次FPG及75gOGTT结果的可靠性只有50%。而如果出现不同日期结果的差异，该如何诊断呢？目前并没有明确的指导。

因此，糖尿病前期的ADA标准很容易造成临床诊疗的混乱。HbA1c和IFG界值的降低及可重复性差、5个标准诊断结果的交叉重叠，创造了一个特征含糊而异质性很高的糖代谢异常的庞大群体。无论是否结合药物治疗，为每一个符合标准诊断的患者提供个体化的生活方式指导，都会给医疗服务带来难以承担的压力。

为期10年的ARIC研究最近发表，比较了五种诊断标准对于糖尿病发生和死亡风险的预测价值。研究结果非常有意义：

WHO的FPG标准（6.1-6.9mmol/L）和ADAHbA1c标准（5.7-6.4%）特异性强，有较高的改善心血管结局和死亡风险的预测应用价值。

ADA的FPG标准（5.6-6.9mmol/L）的特异性差，比WHO标准的诊断率高3倍多（38%vs11%），而这些人糖尿病风险和死亡风险并不高。

经过OGTT繁琐过程的2h-PG与FPG标准相比，并没有表现出显著的预测优势。

总之，在诊断标准达成一致之前，糖主不敢妄自菲薄推荐哪个标准。但从研究证据看，ADA的IFG标准最有争议，需要重新考量。在临床实践中，选择哪个标准取决于筛查目的。长期有效性，花费，资源可及性及每项指标的优劣势都需要考量。

困局三：生活方式干预，可以预防糖尿病吗？

研究一致显示，生活方式干预是延缓IGT向T2DM发展的最有效措施，通过减轻体重改善胰岛素抵抗，可以有效延缓糖尿病进展并改善血脂及血压。中国大庆研究、芬兰DPS研究和美国DPP研究三项针对IGT人群的大型临床研究均发现，严格的生活方式干预可减轻体重5kg以上，改善胰岛素敏感性30%，使糖尿病风险降低40%-60%。

该获益的持续性如何是另一个重要问题。大庆研究显示，生活方式干预6年较对照组降低糖尿病发生率51%，随后14年中即使不再干预，仍能降低43%。芬兰DPS研究显示，4年的积极干预后，13年随访可以达到长期延缓糖尿病的效果。美国DPP研究中，非干预组和二甲双胍组在延长期都接受生活方式干预10年，糖尿病发生率降至和生活方式组一样了，但累积发生率仍高于后者。因此，生活方式干预延缓IGT向T2DM转化的益处是可以长期维持的。

在单纯IFG的人群，并没有临床研究支持严格的生活方式可以明显延缓糖尿病发生。

干预后的体重反弹现象值得







































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