诺奖得主ThomasCSdhof

引言

老龄化加上日益沉重的社会压力，让老年痴呆等神经性疾病的发生率不断走高。那么，精准医学的推进，能否解决神经科学领域的许多问题呢？我们从目前的成果中，能看到哪些转化医学的机会呢？

ThomasC.Südhof教授

美籍德裔科学家、诺贝尔奖获得者、神经生物学家

现代社会，脑部神经病变疾病越来越严重。一方面是由于各个地区都面临着人口老龄化加剧的现状，另一方面则是因为人们在日常生活中所面临的挑战越来越多，复杂性与日俱增。但是，其中有很多的病变尚未得到解决。从量化定量的角度来说，脑部神经疾病主要包括神经精神类疾病和神经退行性疾病。前者主要影响的是年轻人，而后者则常见于年长的人群，患病率的升高，加重了患者家庭以及整个社会的负担。十年前发表的发病率数据表明，既使在当时，神经精神类病变就已经占到了相当大的比重。

缺乏有效治疗手段，神经科学面临挑战

抑郁症和精神分裂症都是神经精神类疾病，相对来说抑郁症的患病率更高，在很多情况下并没有有效的治疗方案，而精神分裂症的情况比抑郁症更加严重，对社会造成的负担也更重。

神经退行性病变的发病率会随着年龄的增长而升高，帕金森和阿尔茨海默病就属于这一类。目前中国的帕金森疾病群体已经非常庞大，而且根据预测，接下来十五年中国帕金森群体将会进一步扩大，但是目前我们还没有有效的治疗手段。

我们面临的挑战就是如何了解这些病变在我们大脑中的发病机制。没有对发病机制的了解和掌握，我们就无法开发出相应的治疗方法。

大脑是最复杂的人体器官，大概含有个不同的神经元，这些神经元之间通过突触互相连接，形成回路，从而形成了规模庞大的通信网络，以此来传递信号。数以万亿计的神经元和突触，相互之间组合的可能性是无穷大的，因此它的复杂性进一步增加，而且大多数的神经元同时牵扯到多个网络，所以更加复杂。因此一旦神经网络出现病变，我们想要了解大脑中发生变化的机理，就会有很大的挑战。

为了能够了解大脑病变，我们希望能够了解到脑组织工作的原理，以及在病变发生的过程中脑组织发生的变化，就目前来说，我们的了解远远不够。

新技术在神经科学领域的推动作用

过去数十年最重要的进展是遗传学和干细胞生物学。遗传学也叫基因学，在这一领域最显著的进展就是DNA测序的发展。技术的高速发展使得测序的成本不断加速降低，因此，我们现在有可能对大量的患者进行全基因组测序。借助于这样的新技术，人们能够更好地了解人类疾病的遗传学。而这对于神经精神类疾病、神经退行性疾病都是非常重要的，我们或许可以借助这些技术来揭示这些疾病的发生在基因和分子层面上的改变，或者识别出一些通路和靶点。尽管这些是比较重要的进展，但光靠目前的进展还不足以让我们更好的理解神经精神病变背后的发病机制。

以精神分裂症为例，它是一个非常严重的疾病，不管是在什么文化和社会背景下，其发病率都是很明显的。精神分裂症具有阳性和阴性的症状，阳性症状有妄想、出现幻觉等，而阴性的症状包括缺乏某些情感和情绪、缺乏动力等，这些症状都会随着病程的进展而逐渐恶化。精神分裂症还跟很多合并症相关，例如药物滥用、抑郁、自杀等等，目前我们还缺乏足够的药物。

对于患者来说，相关的测序包括基因鉴定很重要。测序之后，可以发现我们很多基因跟精神分裂症是相关的，例如nature几年前发表的文章中提到，大概有数以百计的不同基因可能与精神分裂症有关，多基因的突变可能导致人有出现精神分裂症的倾向。

下一步，我们就需要了解这些基因到底能够发挥什么作用，这些基因的突变为什么可能导致精神分裂症的出现。

我们用不同的方法，考察了一个频繁在精神分裂症经常出现的基因，叫做NRXN1基因，也就是轴突蛋白1，这个是跟精神分裂症相关的，并且经常跟其他的神经精神病变相关的基因，它有数以百计的突变位点，存在很多基因删除和缺失的现象。在这个基础上，我们希望能够模拟和复制精神分裂症患者的突变，来研究突变时会出现什么。我们有突变型、野生型的细胞进行配型和匹配，杂合子功能的缺失会出现一些功能性的后果，比如突触传递调节的功能紊乱，而其源头就是某一个特定基因的表达出现了问题。

在这样的情况下我们是有可能搞清楚突变在细胞层面、和分子层面的表现，并采取进一步的行动。

所以说，如今个体化医学、精准医学等理念的出现或许可以改变整个医疗的治疗方法。未来的医疗方案，都是针对特定的患者来制定个性化的治疗方案的。

精准医疗并不是一个全新的事物，其实对于某一些疾病，精准医疗已经存在一定的时间了。这也显示出医疗和其他的行业、其他的学科一样，是可以把以往的数据进行大规模分析的，而这种大数据的分析是以往没有办法实现的。通过这种大数据的分析，我们可以实现患者的定制化。

未来的进步需更多的研究成果

技术的推陈出新，要建立在对生物角度到更深层次的理解上，否则就没有办法来产生更新更多的做法。因此我们需要了解大脑的功能性，不仅仅是了解其回路，同时也要了解每一个神经元的功能。

所以我们需要了解神经病理学的原理，以帕金森为例，它并不是肌体运动的疾病，而是大脑的疾病，患者的多巴胺能神经元减少，从而出现一些运动障碍，给患者带来了很大的不便。现在的治疗仅仅针对个别的症状，对于疾病本身却并还没有良好的治疗方法。

我们可以通过α-突触核蛋白来分析。首先神经元会接受刺激，然后将接收到的信息传递到突触，突触前膜产生化学递质，然后通过囊泡的形式分泌出去，这里就需要α-突触核蛋白，它在SNAREs合成过程当中是很重要的。CSP-α基因的存在起一个保护作用，如果把CSP-α剔除，α-突触核蛋白的过度表达会造成机体死亡。α-突触核蛋白是帕金森中非常重要的一种物质，很多的研究也显示出了α-突触核蛋白的神经毒性。

当α-突触核蛋白聚集体在脑细胞中堆积时，它们会干扰细胞的正常功能。这些蛋白质聚集体破坏了脑细胞之间的通讯，导致细胞死亡。

以上这些例子都说明了我们要从什么方面去考虑转化医学的问题。

在不同的细胞中基因的功能是不一样的，特别是重要的基础功能。有时候不同的基因组合在一起，他们的功能就可能和单一的基因不一样。所以如果很多基因在不同细胞中表现型都不同，其他的基因表达的一些规律可能也会带来一些所谓的表现型瓶颈。

所以在大脑中表现型可能会在特定的神经元和回路中形成，例如帕金森会有一个多巴胺能相关的功能紊乱，因为多巴胺能神经元出现了表型瓶颈。这时候我们需要能够更好的定义它相关的表现型瓶颈到底是什么，相应的开发出药物干预的措施。另外通过对基因基本功能以及表现型瓶颈进行交叉研究，以便在长期项目中更好地获得一些进展。

因此我们需要更多的科学研究，特别是在神经转化的领域，而能否成功将会取决于我们对大脑的理解是否能够快速地进步。同时除了上述的一些基因测序的技术，我们也需要更多新的技术。

本稿件根据由火石创造联合主办的“中美医药?医疗创业大赛暨百家汇?首届精准医疗未来论坛”上CharlesCantor博士演讲内容整理而成，未经嘉宾确认。

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