医周丨白血病，你给我站住

北京中科皮肤病医院 http://m.39.net/news/ylzx/bjzkhbzy/

编译/蔡松华

最近，因为一件事，儿童白血病再次被闹得沸沸扬扬。白血病，这个令人闻风丧胆的名字，你到底了解多少呢？

急性白血病是儿童中最常见的恶性肿瘤，约占儿童期恶性肿瘤的30%，其中急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）比急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia,AML）更常见，前者是后者的5倍。在美国，每年约有-例新发儿童急性淋巴细胞白血病的病例。

▼流行病学

在美国儿童急性淋巴细胞白血病的发病率为2.8/,，有研究显示儿童白血病的发病率正在升高。其发病率高峰出现在2-5岁之间，男孩多于女孩。不同人种中，白人儿童的发病率是黑人儿童的2倍，而西班牙裔白人的发病率最高。某些遗传和免疫缺陷综合征（唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、Bloom综合征）会增加发病的风险。

▼临床表现

早期体征和症状：最常见的主诉症状常常是非特异性的，如发热、出血、骨痛、肝肿大、脾肿大及淋巴结肿大。

肌肉骨骼痛：虽然骨痛在儿童（尤其是青少年）中常见，但它也可能是急性淋巴细胞白血病潜在的一个症状。该病通常累及骨膜引起骨痛，出现在21%-38%的患儿中。骨痛的原因可能是由受累骨髓中的恶性细胞坏死所致的无菌性骨坏死，故对于存在持续性骨痛和外周血异常的儿童，应考虑早期进行骨髓穿刺。

头痛：虽然不常见（5%的病例），但累及中枢神经系统的白血病可表现出颅高压的症状，另外还可表现为颅神经异常。

淋巴结肿大：约50%的患儿表现为淋巴结肿大，这是髓外白血病扩散的指征之一。

睾丸肿大：无痛性单侧睾丸增大可以是患儿的主诉体征。在进行超声评估后，若仍无法明确病变性质则应该转诊至儿科外科医生处进行活检。

纵隔肿块：患儿可能表现出许多非霍奇金淋巴瘤的特征。鉴别这两种疾病有时较为困难。

外周血异常：大多数患儿有贫血和/或血小板减少，伴白细胞计数正常或下降及外周血涂片中存在淋巴母细胞。大约50%的患儿白细胞计数小于10,/μL，20%的患儿初始白细胞计数大于50,/μL。大约一半患儿表现为出血（包括瘀点和紫癜），3/4的患儿在确诊时血小板计数小于,/μL。

▼病理特征：白血病目前是根据MICM分类

形态学（Morphology）：主要应用法国-美国-英国（French-American-British,FAB）系统将儿童急性淋巴细胞白血病进行了形态学分类，该系统整合了骨髓涂片中肿瘤细胞的大小、胞浆量和核仁的信息。虽然一些临床医生仍应用该系统来描述肿瘤细胞表型，但FAB形态学分类无法进行预后分析，故FAB亚型目前较少用于诊断和治疗决策。根据FAB系统，可分为L1、L2、L3三个亚型。

免疫表型（Immunophenotype）：根据细胞表面“分化抗原簇”（clusterofdifferentiation,CD）的不同类型可对白血病细胞进行免疫表型分类（表1）。这些细胞的免疫亚型可用于儿童急性淋巴细胞白血病的风险组分层。

细胞遗传学（Cytogenetics）：染色体异常在儿童期ALL中常见，同时也是儿童期ALL风险组分层的一个必要部分，且有助于指导治疗。用荧光原位杂交（FISH）和其他分子技术对已知预测性染色体异常进行分子分析能够作为标准核型分析的一个补充。

通常公认的与不良结局有关的染色体异常包括如下：t（9;22）BCR/ABL易位（费城染色体）；t（variable;11q23）；iAMP21：21号染色体的染色体内扩增；极端超二倍体（59-84条染色体）或亚二倍体（少于45条染色体）。

以下异常与良好预后有关：B前体ALL中的t（12;21）ETV6/RUNX1重排；超二倍体（54-58条染色体）。

分子生物学（Molecularbiology）：白血病常伴有癌基因、原癌基因的变异，抑癌基因的缺失或失活，这些异常改变在白血病的发生、发展过程中具有重要作用。儿童ALL常见的分子生物学检测内容包括：融合基因（BCR/ABL、PBX1/E2A）；抗原受体重排（IgH基因重排和TCR重排）；癌基因和抑癌基因的检测：BCL-2、P53、Raspberry、c-myc、RB1。

▼诊断

白血病的诊断和分类主要基于骨髓穿刺和骨髓活检。中枢神经系统白血病的诊断需要对脑脊液中的幼稚细胞进行细胞学确认。

▼鉴别诊断

儿童急性淋巴细胞白血病的主诉症状和体征是非特异性的。在鉴别诊断时必须考虑到各种恶性和非恶性疾病。包括：幼年特发性关节炎，骨髓炎，EB病毒感染，免疫性血小板减少症，再生障碍性贫血，急性传染性淋巴细胞增多症，伴骨髓受累的其他恶性肿瘤（如神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤和尤文肉瘤），嗜酸性粒细胞增多综合征等。

▼危险分层

患儿首先常按免疫表型进行分类，包括早期B细胞系、成熟B细胞系和T细胞系。早期B细胞系是最常见的亚组，并且在该细胞系中，基于初始临床和生物学危险因素确定了以下4个具有不同结局的危险组。

低危：有利年龄、低白细胞计数和有利的细胞遗传学改变（例如，超二倍性，4、10和17号染色体三倍体或者存在ETV6-RUNX1融合蛋白）的儿童被归为低危组，其预后最佳，其4-5年无事件生存（event-freesurvival,EFS）率接近90%;

标危：具有有利年龄和低白细胞计数，但无有利的细胞遗传学改变的患儿；

高危：年龄大于10岁或有不利的细胞遗传学改变的患儿；

极高危：极高危组儿童具有以下条件：存在极其严重的亚二倍体、t（9;22）BCR/ABL易位（费城染色体）、t（4;11）MLL重排、iAMP21扩增和/或诱导治疗结束时未能获得缓解。以往该组患者的预后较差，但许多患儿经过积极的化疗（联合干细胞移植）和靶向药物治疗可达到很好的疗效。

上述危险分组的4年无事件生存率如下：低危-大于95%；标危-90%~95%；高危-88%~90%；极高危-小于80%。

▼治疗

患儿治疗分为数个阶段（诱导、巩固和维持期）的多药物方案，还包括针对中枢神经系统的预防和治疗。尽管大多数治疗方案的完成需耗时2-3年，但具体方案根据免疫表型和风险类型而有所差异。

诱导治疗是治疗的初始阶段。诱导治疗的主要目的是取得初步的完全缓解（