脑白质疏松症患者执行功能障碍的弥散张量成

本文原载于《中华医学杂志》年第45期

脑白质疏松症(leukoaraiosis,LA)，也称脑白质损害(whitematterlesions,WMLs)，是指由多种原因引起的脑室周围或皮质下脑白质的斑点状或斑片状改变[1]。脑白质疏松症和残疾(LADIS)研究证实LA患者存在明显的认知功能损害[2]，尤其是执行功能障碍[3]，然而其发生的神经机制目前尚不清楚，可能与前额叶–皮质下环路受损有关[4]。常规MRI序列不能发现形似正常脑白质区(normal–appearingwhitematter，NAWM)的异常改变，而弥散张量成像(DTI)技术在探索NAWM异常改变具有明显的技术优势，有助于更早地发现LA患者脑白质微结构的改变。常用参数包括部分各向异性(FA)、表观弥散系数(ADC)、平均扩散率(MD)。目前，将DTI技术应用于LA患者的研究尚不多见，且较少的研究将上述DTI异常改变与执行功能进行相关性分析[3]。本研究拟采用DTI技术，结合执行功能常用的神经心理学测验，探讨DTI技术在LA的诊断价值及其与患者执行功能障碍的关系，旨在为早期痴呆的防治提供理论依据。

一、对象

1．脑白质疏松组：

来自年7月至年6月于首都医科医院神经内科门诊及体检中心就诊的患者。共44例(男14例，女30例)，平均年龄(72±6)岁，平均受教育年限(8±4)年。入组标准参考既往LADIS研究[2]：(1)年龄≥60岁；(2)头MRI证实存在不同程度的脑白质病变；(3)根据日常生活量表没有身体功能的残疾。排除标准：(1)存在严重的内科疾病如心脏病，肝脏疾病，肾衰竭，肿瘤或其他全身的系统性疾病；(2)严重的神经系统疾病如非血管病诱发的脑白质病变(免疫、脱髓鞘、代谢、中毒，感染及其他因素)、肿瘤、脑卒中、帕金森病、脑外伤等；(3)严重的神经心理疾病、精神病及24h内未曾服用影响认知的药物；(4)存在MRI检查禁忌，不能完成头MRI扫描。

2．健康对照组：

来自年7月至年6月首都医科医院病房患者陪护家属、职工家属及门诊体检健康老年人，年龄≥60岁，既往无神经精神系统疾病史，头MRI未见异常，神经系统查体未见异常。共36名(男14名，女22名)，平均年龄(70±5)岁，平均受教育年限(9±3)年。两组在年龄、性别、受教育程度差异无统计学意义(P0.05)。

本研究得到首都医科医院伦理委员会的批准(批准号–02–25)，所有被试均签署知情同意书。

二、方法

1．神经心理评估：

(1)总体认知功能评估：简易智力状态量表(MMSE)和蒙特利尔认知量表(MoCA)。(2)执行功能：Stroop色词干扰测验；连线测验(trailmakingtest,TMT)；数字符号测验(digit–symboltest)；言语流畅性测验(verbalfluence,VF)。

2．MRI数据采集：

(1)MRI扫描：在首都医科医院放射科采集磁共振数据，采用德国西门子公司的3.0T超导型磁共振成像系统，头部8通道线圈。扫描序列：DTI：轴位，采用回波平面成像序列，重复时间＝ms，回波时间＝ms，层厚＝3.5mm，层间距＝0mm，35层连续扫描，视野＝mm×mm，在20个方向上施加弥散梯度，其中b＝0，s/mm2。(2)DTI数据处理：在Siemens公司专用LEONARDO工作站(Leonardoworkstation)上由2名具有丰富经验的神经影像科医师在不了解受检者临床资料的情况下进行DTI数据处理。DTI数据处理分析采用感兴趣区(ROIs)的方法，选取侧脑室前角、侧脑室后角、半卵圆中心为3个ROIs。ROI只有满足以下的条件才能进入以后的分析，即它们定位在完全正常或不正常的白质区域，离组织界面和在我们假设的划分脑室和皮质表面的界线内至少2mm，以防止被皮质层灰质污染和为避免部分容积效应。LA患者在T2WI/Flair高信号区域为LA的脑白质损伤区域(WML)，无高信号区域为形似正常脑白质区(NAWM)。对于病灶而言，结合相应的常规T1WI、T2WI、FLAIR图像，在半卵圆中心、侧脑室前部、侧脑室前部后部找出LA病灶，利用DTI后处理软件，将ROI置于FA图和MD图的同一位置，同样可以找出病灶周围的NAWM和健康对照组相应部位的脑白质。分别测量左右侧大脑半球对称部位的ROIs，以及上下连续两个层面，测量FA值、MD值，测量后取平均值。在放置感兴趣区时，注意避免灰质结构和脑脊液成分。

三、统计学方法

运用SPSS16.0软件包进行统计学分析，正态分布的计量资料以±s表示，均数比较采用t检验、单因素方差分析(AVONA)，均数间的两两比较采用L–S–D(leastsignificantdifferenceprocedure，L–S–D)法；计数资料采用百分数表示，采用χ2检验；左右侧大脑半球的DTI参数比较采用配对t检验。认知功能评分与DTI参数之间的相关性采用Pearson相关分析。对于执行功能，我们采用Z评分算法(参考LADIS研究[2])，以α＝0.05作为检验水准，P0.05认为差异有统计学意义。

一、脑白质疏松组和健康对照组的一般资料比较

两组在性别、年龄、受教育程度方面差异无统计学意义(P0.05)。两组研究对象在高血压病、糖尿病、心肌梗死、房颤、吸烟史、饮酒史、高胆固醇血症、高甘油三酯血症等脑血管病危险因素方面差异无统计学意义(P0.05)。

二、脑白质疏松组和健康对照组的认知功能比较

LA患者存在显著的认知功能损害，表现为MMSE、MoCA评分显著低于健康对照组(P0.05)。在执行功能测验中，LA患者存在更为显著的执行功能障碍，表现为在StroopB、StroopC、Stroop(C–B)、TMT–A、TMT–B、数字符号测验存在组别上的差异(P0.05)，两组在言语流畅性测验上差异无统计学意义(P0.05，表1)。

三、脑白质疏松组和健康对照组在感兴趣区的FA值、MD值比较

DTI参数比较发现LA患者在半卵圆中心、侧脑室前部、侧脑室后部的脑白质损伤区(WML)的FA值显著低于正常出现脑白质区(NAWM)和对照组(P0.05)，MD值显著高于NAWM和对照组(P0.05)。LA患者在半卵圆中心、侧脑室后部的NAWM区的FA值低于对照组，在侧脑室前部的NAWM区的MD值高于对照组(P0.05，表2)。

四、脑白质疏松症患者在不同脑区的FA值、MD值与认知功能间的相关性

LA患者在侧脑室前部NAWM区的FA值与执行功能的Z评分呈负相关，相关系数r＝–0.(P＝0.04)，LA患者在侧脑室前部的白质损伤区的FA值与MoCA呈正相关，相关系数r＝0.(P＝0.，表3)。

LA患者在侧脑室后部的FA值与MoCA呈正相关，相关系数r＝0.(P＝0.)，而在侧脑室后部的NAWM区的DTI参数与认知功能没有显著的相关性(P0.05，表4)。

DTI是在扩散加权成像基础上发展起来的，是目前唯一可在活体显示脑内白质纤维束超微结构的无创性成像技术[5]，可显示传统MRI不能检测的NAWM区脑白质的完整性[3]。本研究采用DTI发现，LA患者在半卵圆中心、侧脑室前部、侧脑室后部的WML区的FA值显著低于NAWM和对照组，而MD值显著高于NAWM和对照组。LA患者在半卵圆中心、侧脑室后部NAWM区的FA值显著低于对照组，在侧脑室前部NAWM区的MD值显著高于对照组。本研究提示LA患者白质纤维的损害并不局限于常规MRI–T2加权像上显示异常的区域，还包括常规MRI–T2加权像上形似正常脑白质区(NAWM)。既往多项研究证实了NAWM区的DTI参数改变的临床意义。OSullivan等[6]研究发现，老年人随年龄的增长，FA值成线性下降，MD值升高，这在侧脑室前部脑白质更为显著，且侧脑室前部的MD值与执行功能密切相关，支持了脑白质损伤引起认知功能下降的皮质失连接假说(corticaldisconnectionhypothesis)。该研究小组进一步研究发现LA患者在半卵圆中心和脑室前角周围NAWM的ADC值显著增加，半卵圆中心的ADC值与认知功能的减退明显相关，尤其要重视LA患者的执行功能的评估[7]。该课题组随后对36例缺血性LA患者和19例对照组进行了DTI研究，发现在WML区和NAWM区均出现MD值的增高，这种改变与韦氏智力量表的IQ总智商和执行功能密切相关，提示DTI技术在检测脑白质完整性和微小血管病变引起认知功能障碍的发生机制方面具有明显的优越性[3]。荷兰一项采用DTI技术的大样本研究发现，在无论在WML区还是在NAWM区均存在广泛性的MD值升高，这种改变与全面的认知功能减退和信息加工速度密切相关(WML与记忆受损有关，NAWM与执行功能障碍有关)。FA值在WML区和NAWM区明显下降，与信息加工速度和运动速度下降有关，提示这种DTI特征性改变与认知功能密切相关，DTI可准确测量脑白质的完整性，在研究脑白质改变与认知功能的相关性研究中具有重要的临床指导意义[8]。

本研究结果与上述研究结论基本一致，表明LA患者脑白质存在特征性改变，不仅在WML区脑白质，且在常规MRI上不能发现的NAWM区也有特征性变化。这些DTI特征性改变特点为临床早期发现病灶，以及病程监测和疗效评估等提供了新的依据。与常规序列相比，DTI技术在评价皮质下缺血性脑血管病患者存在的认知功能障碍也具有明显的优势[9]。目前认为，执行功能障碍的发生与前额叶–皮质下环路(frontal–subcorticalcircuit)功能受损有关。当前额叶–皮质下环路上出现病变均可造成前额叶自上而下(top–downcontrol)控制功能受损，从而在行为学上就表现为执行功能障碍综合征，即出现执行控制、工作记忆、计划、抑制优势反应、精神运动迟滞等方面的异常。目前，多数研究也认为脑白质病变主要影响前额叶–皮质下环路的结构和功能[10]，破坏神经元之间、前额叶皮质和皮质下中枢之间的信号传递，最终导致执行功能障碍的发生。

本研究还存在一定的局限性：(1)本研究不是基于体素分析方法，而是采用感兴趣区(ROIs)的方法，难以获得基于体素的全脑平均的DTI参数的变化。未来应着手于基于体素分析方法将会更有临床价值[11]。(2)本研究未计算脑白质损伤的体积，未将脑白质损伤的体积、年龄、教育程度以及脑血管病危险因素作为协变量去除，来进一步分析DTI参数的改变与认知功能的相关性，这也是未来研究的方向之一。(3)本研究为横断面研究，样本量尚小，未来应进一步扩大样本量，进行随访，将脑白质损伤的严重程度进行分级，或者将脑白质损伤的脑区进行分层[12](分为脑室周围脑白质、皮质下脑白质)来进一步探索LA患者认知功能发生的神经机制。

综上所述，LA患者存在明显的认知功能障碍，尤其是执行功能障碍；DTI技术能够准确显示LA患者的特征性脑白质微结构的改变，表现为FA值的降低和MD值的升高，且这种改变与执行功能密切相关。未来的研究应着手于扩大样本量，寻找特异的神经心理评估方法，结合其他功能磁共振技术(functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)技术如静息态fMRI(resting–statefMRI)、磁共振波谱分析(magneticresonancespectroscopy，MRS)深入探讨LA患者认知功能障碍发生的神经机制，这对于延缓脑白质病变的进展、早期干预相应危险因素、为早期痴呆的预防提供更为客观的理论依据。

参考文献（略）

（收稿日期：-07-23）

（本文编辑：朱瑶）