综述角膜共聚焦显微镜在糖尿病神经病变

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糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，它极大地影响患者的生活质量，并使糖尿病足的发生风险明显提高。由于缺乏统一的诊断标准，糖尿病神经病变的患病率在10%~96%[1]。一、各种糖尿病神经病变检查方法的优缺点

目前对糖尿病神经病变有多种检查方法，但各自有所不足(表1)。临床神经症状和神经系统查体多依赖于患者的主观感受，其敏感性和重复性均较差。神经电生理学检查较客观，重复性好，是目前诊断糖尿病神经病变的金标准，但它检测的是大神经纤维，而在糖尿病神经病变的过程中，小神经纤维往往先受到损害[2]，因此无法检测出早期糖尿病神经病变。皮肤活检后进行表皮内神经纤维密度(intra-epidermalnervefiberdensity，IENFD)定量分析，可以检测小神经纤维的病变情况，但它是有创检查，并需要经验丰富的医师来操作。而人体角膜共聚焦显微镜检查(invivocornealconfocalmicroscopy，IVCCM)是一种无创的、敏感性、特异性和重复性都较高的糖尿病神经病变的检查方法，它可以检测小神经纤维的病变情况，更早地发现糖尿病神经病变。

二、IVCCM的原理

角膜是人体神经纤维分布密度最高的地方[4]。角膜的神经来自三叉神经的眼支，它从角膜外周进入角膜基质的中三分之一，然后呈辐射状向角膜中央前行。人体角膜包含两类神经纤维，一类为含髓鞘的Aδ神经纤维，直径较粗(6μm)，主要感受机械刺激；一类为不含髓鞘的C神经纤维，直径较细(2~4μm)，主要感受温度和化学刺激。这些神经纤维分泌的神经营养物质，对角膜上皮细胞的生长、增殖和分化都起着重要作用。这些神经纤维在空间上主要呈三处分布：基底上皮下神经丛、上皮下神经丛和基质神经。IVCCM主要观察基底上皮下神经丛。

IVCCM的原理是让一束光通过一个小孔，然后利用物镜让它聚焦在适当的角膜层上，同时利用光纤分裂器和光子探测装置消除其他来源的光。IVCCM的发展经历了三个阶段：串联扫描共聚焦显微镜、分裂扫描共聚焦显微镜和激光扫描共聚焦显微镜。激光扫描共聚焦显微镜采用激光作为光源，可以提供更高的分辨率和更清晰的图像，此外的技术进步还包括自动化软件、放大倍数更高的物镜、实时成像和3D重建技术等。

IVCCM观察角膜基底层神经丛的神经纤维分布，可以获得以下几个参数：(1)角膜神经纤维密度(cornealnervefiberdensity，CNFD)，即每平方毫米面积上的主要神经纤维数目的总和。(2)角膜神经纤维长度(cornealnervefiberlength，CNFL)，即每平方毫米面积上所有神经纤维和其分支的长度总和。(3)角膜神经分支密度(cornealnervebranchdensity，CNBD)，即每平方毫米面积上主要神经纤维上产生的分支数目的总和。(4)角膜神经纤维曲度(cornealnervefibertortuosity,CNFTo)，即用数学公式计算得到的神经纤维弯曲度，用来反映神经纤维方向的变异性。这些参数，特别是CNFL的重复性较高[5]。

三、IVCCM可用于提示糖尿病神经病变的发生

早在年，就有研究发现糖尿病和神经营养性角膜溃疡之间存在关系[6]。接着，体外动物试验证实，糖尿病动物模型中角膜的神经密度是降低的[7]。在年，Rosenberg等[8]和同事用非接触性的角膜触觉测量法对糖尿病患者进行检查，发现在有糖尿病神经病变的患者中存在角膜基底神经改变和角膜敏感性的下降。此后，大量利用IVCCM研究糖尿病神经病变方面的文章纷纷发表。

相对于IENFD检查，IVCCM诊断糖尿病神经病变的特异性更高，但敏感性稍差[9]。Ahmed等[10]给出了2个切点：(1)诊断糖尿病神经病变的切点为CNFL≤14.0mm/mm2，敏感性85%，特异性84%；(2)排除糖尿病神经病变的切点为CNFL≥15.8mm/mm2，敏感性91%，特异性93%。不过最近也有研究发现，在新诊断的糖尿病患者中，存在CNFD和IENFD一者正常、一者异常的情况，提示小纤维的神经病变可能不是同时累及所有器官的[11]。

Halpern等[12]发现在1型糖尿病患者中，即使参照不同的糖尿病神经病变诊断标准，利用CNFL诊断的糖尿病神经病变也都是符合这些标准的。Petropoulos等[13]发现人工计数的CNFD和自动计数的CNFL与糖尿病神经病变相关性最高。近来又发现，用CNFTo校正的CNFL与糖尿病神经病变的相关性，较经典的CNFL更高[14]。

四、IVCCM预测和监测糖尿病神经病变的进展

在1型糖尿病患者中，即使未出现糖尿病神经病变的症状，他们的CNFL也比对照人群低；而在2型糖尿病患者中，只有存在严重糖尿病神经病变的患者，他们的CNFL才明显低于对照人群[15]。1型糖尿病患者中角膜的神经病变可以预测4年后糖尿病感觉运动多神经元病变(diabeticsensorimotorpolyneuropathy，DSMP)的发生，其中较低的CNFL值与4年后发生DSMP的风险相关(P=0.)。当CNFL切点取在≤14.1mm/mm2时，预测4年后发生DSMP的敏感性为63%，特异性为74%[16]。因此对1型糖尿病患者早期进行IVCCM可以预测以后糖尿病神经病变发生的风险。

在健康人中，年龄每增加1岁，CNFL约减少0.05mm/mm2[17]。而在1型糖尿病患者中，4年的随访发现CNFD的减少与年龄增加(P=0.04)和1型糖尿病病程进展(P=0.03)均相关[18]。随着糖尿病神经病变的进展，IVCCM的这些参数值会逐渐恶化，CNFD、CNFL和CNBD与糖尿病神经病变呈明显负相关，与上下肢神经传导速度呈正相关[19]。角膜神经病变和小纤维神经功能，如温度觉、痛觉和皮肤加热时由轴突反射介导的血管扩张(laserDopplerimagingflare，LDIflare)等呈负相关。在1型糖尿病患者中，CNFL每减少1mm/mm2，冷阈值下降0.61℃，而LDIflare面积下降0.07cm2[20]。因此IVCCM可以用来监测糖尿病神经病变的进展。

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