异常性疼痛与痛觉过敏

异常性疼痛与痛觉过敏的临床评估及症状

临床评估异常性疼痛以及痛觉过敏的手段包括：触发点的检测、异常感觉区域的映射、超敏强度的确定。

简单床旁检测方法包括：棉签反应、手指压力、针刺、冷热刺激等。更详细但是耗费时间的检测方法包括激光刺激与定量感觉检测。同时能够定量区域大小，并且可以在干预手段实施前后检测诱发强度以及特性。这些程序很有用处，例如可以记录药物的疗效。目前已经推出了自动描绘系统，具有更准确的检测价值。

图为黑色素瘤腋窝淋巴结完全切除术后肋间神经病变患者的痛觉过敏与异常性疼痛区域。（A、B）黑线：自发性疼痛；绿线：触觉（实线）、针刺（虚线）的感觉降低；蓝线：动态机械性痛觉超敏；红线：针刺性痛觉过敏；（B）黑色虚线：定量感觉测试

神经病理性疼痛的潜在机制可能涉及传入传输系统的损伤。根据受牵连传入神经的不同类型，可以产生相应的感觉功能障碍。细胞结构、功能、生化成分、连接等发生不适性改变，可以引起最终的神经损伤。

这些神经可塑性变化发生在外周损伤位点以及中枢神经系统（图二）。其临床症状，包括受损神经支配区域疼痛的发展，以及超出受损神经支配区域的痛觉过敏与异常性疼痛。

图二：中枢敏化的机制图

(A)伤害性C纤维以及非伤害性Aβ纤维传入脊髓的二级投射神经元；（B）刺激C纤维（红色区域），继而通过脊髓信号系统的放大作用，中枢敏化发展并且损伤部位以外的非伤害性刺激足以引发疼痛感觉；(C)神经损伤后，异常、增加性外周刺激的传入致使二级神经元兴奋，导致中枢敏化并且来自损伤或未损伤Aβ纤维的非伤害性输入，如今足以引发疼痛。

由于损伤，这些区域也出现敏感性丧失（黄色区域）；（D）脑区到脊髓的下行抑制（-）与促进（+）途径失衡，从而影响背角神经元活性并且导致中枢敏化。图中红色代表致敏纤维；蓝色代表正常纤维（A-C）

临床上自发性或诱发性疼痛的区分很有意义，有助于阐明疼痛的潜在机制。尽管疼痛途径的过度兴奋可以导致异常性疼痛与痛觉过敏的增加，但这些症状与体征并不总是归因为外源性神经元过度兴奋，有时可能是由于心理障碍。

痛觉过敏与异常性疼痛根据诱发疼痛的方式分为：机械性（动态、点状、静态）与温度性（冷、热）刺激，即可见于一些外周神经紊乱，如三叉神经痛、外周神经损伤以及带状疱疹后遗神经痛；又可见于中枢神经病理性疼痛(卒中后疼痛、多发性硬化症、脊髓损伤、脊髓空洞症)。这些情况下的临床描述可以有很大不同（见图三）。

图三：三种不同类型神经病理性疼痛中痛觉过敏与异常性疼痛的区分图中橙色区域：代表触觉刺激的感觉丧失；红色阴影：代表触觉刺激感觉迟钝；红色区域：代表疼痛；点状：代表引起神经性疼痛的刺激

（A）三叉神经痛：以面部阵发性剧烈疼痛为特征，如左图（left）所示，疼痛由三叉神经支配区域的触发点诱发（点状）。非伤害性刺激，例如风吹、咀嚼、刷牙以及一些罕见的伤害性机械刺激，可以导致疼痛的发作（right）。触发区域主要分布在口、唇、鼻周围。

（B）神经损伤后疼痛是神经病理性疼痛的常见原因，与异常性疼痛相关。具体包括创伤后神经损伤、创伤性损伤（截肢等）、神经压迫（腕管综合征）以及炎症后病变（带状疱疹后遗性神经痛）等。

（C）中枢神经病理性疼痛：由中枢神经系统典型疼痛信号系统病变或损伤引起，例如脊髓丘脑系统。中枢病理性疼痛的特征是通过脊髓丘脑系统传导的感觉方式（温度、针刺）受到影响。

机械性痛觉超敏（机械性异常性疼痛）与痛觉过敏

主要分为3种类型的异常性疼痛与痛觉过敏：轻触诱发的动态机械性痛觉超敏、针刺皮肤诱发的点状样痛觉过敏与异常性疼痛；皮肤或深部组织压力诱导的静态痛觉过敏与异常性疼痛。

针对动态机械性痛觉超敏（异常性疼痛）和点状样痛觉过敏的研究较多，可能因为这两者在临床上最为明显。

动态机械性痛觉超敏（动态机械性异常性疼痛）

神经病理性疼痛中的动态性痛觉超敏，可能类似于应用辣椒素后痛觉过敏区域出现的继发性症状，两者有相似的时间空间刺激参数以及疼痛描述。

这些相似性提示，一些神经病理性疼痛中的动态机械性痛觉超敏的潜在机制类似于辣椒素放大试验所见，能够产生损伤位点处的原发性痛觉过敏带以及超过损伤位点的继发性痛觉过敏；但目前无法证明这一想法。

刺激相关性疼痛，依据性质只在保留感觉上行性通路的区域内出现，因此，与单纯自发性疼痛患者相比，异常性疼痛与痛觉超敏的患者往往神经缺陷较小。在部分神经损伤的患者中，一种或几种形式的缺陷可能被相关的邻近区域再生神经纤维的过度兴奋所掩盖。

目前通常认为，大多情况下动态机械性痛觉超敏由低阈值的Aβ纤维介导。在一项由Gracely及其同事开展的经典研究中，神经损伤诱发位点的局部麻醉阻滞，可以减轻持续性疼痛与毛刷诱发的异常性疼痛，并且在麻醉消失后，疼痛与异常性疼痛重新出现。

而在神经损伤的患者中，选择性阻断A纤维传入，动态机械性痛觉超敏消失，但由C纤维介导的烧灼样疼痛持续存在。动态机械性痛觉超敏反应时间的研究，显示这种紊乱通过大型有髓纤维介导。

在神经损伤性疼痛患者中，一旦增加Aβ纤维的压迫阻滞，可以使感觉形式由动态机械性痛觉超敏变为动态机械性痛觉迟钝，这提示感觉迟钝与痛觉超敏为相同波谱的一部分，并且受到非伤害性机械敏感性纤维传入程度的精心调节。

细小神经纤维可能也是异常性疼痛的重要起源。使用辣椒素或芥子油诱发疼痛与痛觉过敏的实验性研究显示，皮肤升温后，烧灼样疼痛与动态机械性痛觉超敏增加。

冷觉与异常性疼痛

早期人类心理物理研究显示，冷觉可以分为三类：1）皮肤最敏感区域温度降低0?5°C-1?0°C时为无害性凉爽感觉；2）温度降低30–15°C出现冷痛感；3）小于0°C时出现的冷冻与刺痛样寒冷痛感。

这种无害性与伤害性冷觉通过无髓鞘C纤维以及有髓鞘Aδ纤维介导。尽管C纤维也显示具有无害性冷觉反应，但阻断人类受试者A纤维的研究显示，无害性冷觉由Aδ纤维介导。

研究提示，可能存在两种神经元类型，低阈值类型，接近30°C的温度即可激活；高阈值伤害性神经群，由小于20°C的温度激活。

冷性痛觉超敏，频繁见于神经病理性疼痛中，也可见于冻伤后永久性后遗症中。患者间冷性痛觉超敏的特征不同，例如，细小纤维神经病变的患者中常表现为深部痛与灼烧痛，而在急性奥沙利铂相关神经病变患者中，则表现为刺痛感。

冻伤患者一般检测阈值正常，但在非疼痛性凉爽温度时会出现疼痛，这不同于神经病理性疼痛患者。另外冷性痛觉超敏，通常在冻伤患者中单独出现，而在神经病理性疼痛患者中通常伴有额外的感觉症状。

热性痛觉过敏与痛觉超敏

热刺激通过C纤维以及Aδ纤维传导。相应的传导受体是C纤维机械热伤害性感受器，可以对机械性以及热刺激起反应。温热反应的关键传导器为TRPV1，活性随着温度而逐渐增加。

其它TRP家族通道（如TRP离子通道V2–4等）与嘌呤受体也可能参与了热传导。热性痛觉过敏，在炎症性疾病中尤为显著，并且同样可见于神经病理性疼痛。

热性痛觉过敏可能同样涉及中枢机制，10%的患者显示有中枢性疼痛。一个经典的热性痛觉过敏案例是遗传性红斑肢痛症—-特点为双侧四肢远端严重烧灼痛（足部尤为明显）—--与血管扩张以及手足泛红相关。

这种疾病，为常显性遗传，由NaV1?7通道的错义突变导致，引起激活阈值的降低。这些患者的C纤维有异位性活动，提示膜兴奋性增加。

在神经损伤中，关键性热传导介质TRPV1表达发生变化。在受损的神经纤维中TRPV1下调，而未受损神经纤维中则上调，并且在Aδ、Aβ类型的细胞中有新生表达。综合起来，这些发现提示外周以及中枢神经机制，可能参与神经系统损伤后热性痛觉过敏的发展与维持。

结论与未来方向

神经病理性疼痛中的痛觉过敏与异常性疼痛，联合感觉丧失是伤害性系统活动的重要标志。一方面，感觉丧失的程度与级别可以显示外周传入神经阻滞大小或丧失正常传输模式的中枢神经系统结构。

另一方面，神经病理性疼痛中异常性疼痛与痛觉过敏区域，提供了检测神经系统内部结构的手段。根据刺激的不同类型，对异常性疼痛与痛觉过敏进行准确分类，可以更深一步探索疼痛潜在机制，并且实现不同类型的管理。

由于现存药物为非特异性治疗模式。这种非特异性限制了研究潜在病理生理机制的可能性。然而，随着新型与更特异性的药物问世，异常性疼痛与痛觉过敏亚型有可能作为附加的终点检测事件，应用于临床研究中。

同时在各种肌松剂的选择中，专家也更倾向于推荐盐酸替扎尼定（凯莱通?）。凯莱通?具有“肌松与非肌松机制”的镇痛作用，并有抗痉挛，镇静作用。

凯莱通?盐酸替扎尼定单独治疗头痛的研究：

年美国密歇根头痛和神经病学研究所用凯莱通治疗了39例每月头痛超过15天的慢性头痛患者，包括33例偏头痛、5例偏头痛样发作、1例慢性紧张型疼痛。其中31例按计划完成了12周的“凯莱通预防性治疗”，平均剂量每日13.5mg。

8周之后，患者的头痛天数从平均24天减少到14.5天；而且头痛的总体评价，以及患者的心情、睡眠、生活质量，包括性功能等得到了改善。

凯莱通?盐酸替扎尼定与NSAIDs联合治疗疼痛的研究：

凯莱通非常适合与解热镇痛剂一起使用。与双氯芬酸钠联用的总体疗效，优于安慰剂与双氯芬酸的联用；而胃肠道不良反应的发生率则显著减少。

总而言之，许多神经病学和头痛专家相信，凯莱通?是治疗难治性头痛最合理的联合用药解决方案。

Manyneurologistsandheadachespecialistshavemovedtoincorporatingtizanidineintorationalpolypharmacyprotocolsfortreatmentofdifficultheadachesyndromes.Headche;42:-

凯莱通(盐酸替扎尼定片)首选抗痉挛镇痛剂

TIZANIDINEHYDROCHLORIDETABLETS

1，α2肾上腺能受体激动剂，结构与可乐定相似

2，通过多突触抑制，发挥中枢性抗痉挛作用

3，对脑源性及脊髓源性痉挛状态都有效

4，同时改善屈肌痉挛与伸肌痉挛

5，降低异常肌张力而不改变肌张力

6，独具肌松与非肌松机制的双重镇痛作用

7，兼具胃粘膜保护作用，非常适合与NSAIDs一起使用

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