布比卡因脂质体的立项信息

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常用其盐酸盐，为白色结晶性粉末，无臭、味苦。在乙醇中易溶，在水中溶解，在氯仿中微溶，在乙醚中几乎不溶。其水溶液pH为4.5?6.0。

CAS:-92-9

分子式:C18H28N2O

分子量:.43

熔点:mp.5-°

pKa:8.09;alsoreportedas8.17

局麻药。

药物开发依据及国内外目前情况

术中及术后的疼痛对病人的危害较大，轻则增大病人的耗氧量，影响病人情绪和睡眠，不利于病人的恢复，重则加重原发疾病，甚至转为慢性疼痛。因此术中及术后的镇痛是非常必要的。

每一种麻醉（镇痛）药物都有副作用，阿片类药物由于易产生依赖及呼吸抑制，副作用危害最大。临床研究证实，合用两种类型的麻醉药比单用一种，镇痛作用效果提高但副作用不增加甚至会减低。因此，长效酰胺类（如布比卡因）与阿片类（如芬太尼）联合使用是目前较为常见的用法。然而，即便如此，术中仍需常备麻醉不当的抢救措施。而对于术后的镇痛，应尽量使用副作用小且作用持久的局麻药。

局部麻醉是指在患者神志清醒状态下，将局麻药应用于身体局部，使机体某一部分的感觉神经传导功能暂时被阻断，运动神经传导保持完好或同时有程度不等的被阻滞状态。局部麻醉概念较为宽泛，在临床上应用比较广，外科许多操作都需要采用局部麻醉，对于术后的镇痛，局麻药小范围的使用可以起到手术部位镇痛但不影响病人日常生活的作用。

术后疼痛市场空间大，上升势头明显；在美国，每年进行大约1亿门诊和住院手术量。而阿片类镇痛剂的缺点：恶心，呕吐，便秘，恶心，抑郁，认知损害，呼吸抑制，延迟恢复，延长住院周期，非甾体抗炎药镇痛剂的缺点：流血，胃肠道和心血管和肾脏的风险以及镇痛作用弱。综合来看，EXPAREL的术后镇痛优势非常明显。EXPAREL美国市场预期至年，仅用于全膝关节置换术即可超过3亿美元，且有望延伸到儿科用药。

布比卡因，作为局麻药已经应用多年，是一种长效酰胺类局麻药，适用于外周神经阻滞、硬脊膜外阻滞和蛛网膜下腔阻滞。其他给药的方法或途径均应慎重，静注区域阻滞勿用。因布比卡因起效较快，作用时间长，多用于神经阻滞、硬膜外阻滞，由于本品对运动神经阻滞差，尤适用于上胸段硬膜外阻滞，避免了呼吸肌肉阻滞引起的呼吸困难。胎儿／母亲血的浓度比率为0.3左右，所以产科应用较安全，对新生儿无明显抑制。也可用于酯类局麻药过敏患者。

年，美国FDA批准了Pacira制药有限公司开发的布比卡因(bupivacaine)1.3%脂质体注射用悬浮液Exparel，用于直接注射至手术部位以帮助控制术后疼痛。布比卡因的常规注射剂(0.5%)仅能提供不到7h的止痛作用，而术后疼痛常可持续4.8～72h且在此时间内最难控制，故现多使用内置导管或使用阿片类药物镇痛，Exparel的上市大大减轻了局麻病人术后的痛苦，减少了对阿片类镇痛药物的依赖性。

目前国内外上市的普通剂型布比卡因相关制剂主要有以下几种：

一、盐酸布比卡因注射液

目前上市的规格主要有：5ml：12.5mg，5ml：25mg，5ml：37.5mg，10ml：75mg几种，用于不同的阻滞效果需求。一般用于腰麻时，0.75％布比卡因与0.5％布比卡因的阻滞效果有区别。0.75％浓度主要推荐用于硬膜外腔麻醉；0.5％浓度主要推荐用于腰麻（国内外较一致的适用浓度）。腰麻中，布比卡因加用适量10％－50％葡萄糖液，可提高局麻药的比重，目的仅仅是为主动控制阻滞平面，别无其它作用；但由此可降低局麻药的浓度。

布比卡因用于腰麻，如果加用10％葡萄糖液（配成重比重液以求控制阻滞平面），其浓度相应降低，阻滞运动纤维的效能也随之改变。如果用其纯的水溶液（不加葡萄糖或CSF），由于其在CSF（脑脊液）内的稀释和扩散速度加快，阻滞范围容易广，肌松效果也不一定有保证。

二、盐酸左布比卡因注射液

左旋布比卡因(Levobupivacaine),是布比卡因(Bupivacaine)的左旋体。一些研究表明酰胺类局麻药的药代和毒性存在镜像体选择性，布比卡因是左旋体和右旋体等量混合的消旋体型，其中枢神经系统和心脏毒性主要来源于右旋镜像体，而左旋镜像体在体内分布广,清除慢。将其从消旋混合物中单独提取而制成的LevoB麻醉效能与B相仿,但去掉了右旋体,所以神经和心脏毒性均明显降低,使用更安全。

但也有临床研究表明，虽然左布比卡因及罗哌卡因等心脏和神经毒性比布比卡因低，但这种比较并不是建立在相同药效的基础上。布比卡因的效价要比罗哌卡因高25－44％，比左布比卡因也高，因此相同药效基础上，并无毒性小优势，且价格较布比卡因高。在超低浓度布比卡因情况下，又有常规的试验剂量，如此缓慢微泵注入，加之脂肪乳剂等一系列预见性医疗措施，在和罗哌卡因等一些所谓心脏毒性较小的局麻药比较中，这种差别到了微乎其微的，少到一般的研究无法得出结论的程度，更换成罗哌卡因或左旋布比卡因只是停留在理论上，没有实际临床意义的举措。

三、一些复方的布比卡因注射液

如湖南正清制药集团股份有限公司的复方明矾布比卡因注射液，专门用于治疗各期内痔及混合痔的内痔部分。江西青峰药业有限公司的利多布比卡因注射液，适用于眼科手术中局部或区域性周围神经的麻醉（如眼球外、球后或面部麻醉）。

布比卡因作为老局麻品种，应用时间久，临床经验较为丰富。布比卡因新型制剂Exparel属于多囊泡脂质体，Depofoam是一种微米级的脂质囊泡，该囊泡由许多个小脂质体以蜂窝状形式排列，组合成一个大的囊泡结构，而药物就存在于每个小脂质体中。随着囊泡的逐步塌陷、小脂质体的融合，药物得以释放。通过调整脂质体的组成、粒径等，可以控制药物的释放，实现平稳和长效释药的目的。

临床上运用的布比卡因(bupivacaine，BUP)是一种长效酰胺类局麻药物，其盐酸盐即盐酸布比卡因(bupivacainehydrochloride)常用于臂丛神经阻滞、硬膜外麻醉、腰麻、癌症疼痛、术后疼痛等的治疗，有较长的作用时间、较强的麻醉效能、运动和感觉阻滞分离明显等特点。普通布比卡因注射剂(浓度0．5%)产生不足7h的镇痛作用，而术后疼痛通常可持续48～72h，且在此时间内最难控制，因此开发长效缓释的布比卡因制剂成为近年来研究的热点。

开发历史及缓控释技术平台

Skyepharma是一家位于英国的生物医药公司，主要致力于药物递送系统的开发。公司曾有三大业务板块：口服制剂、吸入制剂以及注射剂。其中注射剂业务板块即著名的缓控释脂质体平台“DepoFoam”。Depofoam原是该公司的专利技术，由于特殊技术特点，制剂具有明显的临床优势，然而，作为一家研发型公司，skyepharma显然没有将开发了二十几年的DepoFoam经营好。

年，Depofoam被整体卖给了Pacira，一共才卖了八千二百万美元。这也是一家小公司，位于美国圣地亚哥，彼时并没有赚到什么钱。该公司接手Depofoam以后，继续DepoBupivacaine的临床研究，并将其更名为EXPAREL，于年获得FDA批准，用于手术部位的浸润麻醉（镇痛）。年开始，这个被寄予了厚望的产品开始大放异彩！销售额迅速滚动上升，让一个年销售额仅仅几百万的小公司，成长到年销售额超过2.4亿美元，而且这个数字还在以接近30%的速度上升。

EXPAREL的临床试验还在进行，以期扩大使用范围至区域阻滞麻醉，这将是一块更大的市场，远超现在FDA目前批准的浸润麻醉。可以预见，一旦新的适应症和使用方法获得批准，以及伴随着EXPAREL在全球营销的铺开，其市场空间将不可估量。

制剂介绍

布比卡因脂质体注射用悬浮液Exparel的每一个微小囊泡都是由许多含有布比卡因的含水腔室及隔开腔室的类脂双分子层构成。布比卡因多囊脂质体其内部结构类似于“泡沫状的矩阵”，含有布比卡因的水性腔室以非同心圆的形式构成，每个腔室与相邻的腔室通过磷脂膜分隔开，中性磷脂则填充在腔室的交汇处，起到稳定结构的作用。布比卡因多囊脂质体内部含有大量的水相，粒径在24～31μm，具有包封率高、包封体积大和渗漏率小等特点。

布比卡因多囊脂质体进入体内后，随着某一囊泡的破裂，布比卡因只从破裂的囊泡中释放，但整体的囊泡仍然保持原状，由于不同囊泡破裂的时间不同，可延长布比卡因的释放时间，起到良好的缓释镇痛效果，镇痛时间长达72h。

多囊脂质体中脂质成主要由磷脂、胆固醇及甘油三酯组成。

名称

处方

规格

适应症

给药途径

EXPAREL

CHO-HP4.7mg/ml

DEPC8.2mg/mL

DPPG0.9mg/mL

布比卡因13.3mg/ml

20ml/支

术后镇痛

软组织注射

最后的布比卡因多囊脂质体悬浮在0.9%的氯化钠溶液中，注射的粒径在24～31μm之间。

临床试验

从年开始，先后开展了多达项的临床试验，涉及囊肿切除术、痔切除术、疝修补术、乳房成型术、前列腺切除术、膝关节置换术、开胸术……等等大大小小各种不同手术的术中麻醉以及术后镇痛。目前受试者为年龄18岁以上的成人，研究区域主要在北美，包含了局部浸润麻醉麻醉和区域阻滞麻醉。其结论足以支持几乎所有手术局部浸润麻醉镇痛的使用，这也是支持其年说明书适应症修改的主要依据。其临床研究数据还支持以下结论：

EXPAREL单次使用，镇痛效果可持续72h

可避免或减少使用阿片类镇痛剂45%，减少副作用

可缩短病人住院时间60%，减少医疗费用

目前，与普通布比卡因注射液对比的，用于膝关节置换术中区域阻滞麻醉和肩部手术的臂丛神经阻滞麻醉的多中心双盲临床试验正在进行中。Pacira希望通过这些临床试验，将布比卡因的适应症增加到区域神经阻滞。

将来还有可能开展的临床试验，包含儿童用药，以及椎管内用药。（药物传递系统：王小二）

文章信息参考来源：

上海avt